Promijenjeno stanje DNA-metilacije u HPV-povezanim oštećenjima

Datum početka projekta
01.02.2007.
Datum kraja projekta
31.12.2011.
Status
Završen
Kategorija projekta
Znanstveni projekti Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa
Šifra projekta
098-0982464-2510

Rak vrata maternice je važan uzrok smrti od raka u žena diljem svijeta. Oštećenja vrata maternice koja prethode raku vrata maternice mogu se spontano povući ili napredovati u teži oblik bolesti. Proces nastanka raka je dugotrajan i do njega dolazi u vrlo malom broju žena inficiranih sa humanim papilomavirusom (HPV) s visokim onkogenim potencijalom. Trajno prisutna infekcija HPV-a je nužna za nastanak oštećenja vrata maternice. Integracija virusne DNA unutar staničnog genoma glavni je događaj kojim se stječe trajna infekcije HPV-om, a tijekom koje je osigurana kontinuirana ekspresija virusnih onkogena E6 i E7. Inaktivacija tumor supresora p53 posredovana E6, te tumor supresora Rb posredovana E7 pospješuje proliferaciju stanica putem inaktivacije kontrolnih mehanizama normalnog staničnog ciklusa. Međutim za razvoj raka potrebni su dodatni uvjeti, o kojima se zasada ne zna mnogo. U razvoju tumora, uobičajena je inaktivacija tumor supresora putem mutacije ili kromosomalne delecije, ali ujedno i epigenetskog utišavanja ekspresije gena uslijed metilacije CpG otoka unutar promotorskih regija. Najnovija istraživanja ukazuju na poremećaj metalacije tijekom tumorogeneze vrata maternice, odnosno porast metilacije promotorske regije tumor supresorskih gena s porastom patoloških promjena. Cilj projekta je istražiti taj epigenetski poremećaj u epitelu vrata maternice s blagim ili težim promjenama, uključujući i tumor. Zbog toga ćemo ispitati  prekomjernu metilaciju promotora niza gena koji su često metilirani u tumorima uključujući i tumoru vrata maternice: geni uključenih u kontrolu staničnog ciklusa (APC, FHIT, HIC1, p16, RASSF1), popravak DNA (MGMT, MLH1), međustaničnu adheziju (APC, CDH1, CDH13), diferencijaciju (APC, CDH1, PTEN, RARB, TWIST1), programiranu staničnu smrt (DAPK1, DcR1/DcR2, hTERT, p73)  i metastaziranju (DAPK). Osim toga, u istim uzorcima ćemo određivati stupanj metilacije na razini virusnog genoma (LCR), tip i fizičko stanje HPV-a. Značaj pretjerane metilacije pojedinih promotora tumor supresorskih gena te virusnog LCR-a ćemo statistički evaluirati.  Iz sveukupnih rezultata istraživanja u sklopu ovog projekta očekujemo utvrditi najpogodnije kandidate, odnosno biljege progresije bolesti kako bi što ranije za ispitanice utvrdili rizik razvoja tumora vrata maternice, a pogotovo invazivnog oblika.

Glavni istraživač / voditelj
Magdalena Grce

Magdalena Grce, dr.sc.

znanstvena savjetnica +385 1 456 1110

Najnoviji radovi ZMM-a