Epigeničke i imunomodulatorne promjene u zloćudnim tumorima glave i vrata

Datum početka projekta
01.02.2007.
Datum kraja projekta
31.12.2011.
Status
Završen
Kategorija projekta
Znanstveni projekti Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa
Šifra projekta
098-0982464-2511

Stupanj metiliranosti promotora važan je epigenetički regulator aktivnosti gena. Iako u zloćudnim tumorima postoji globalna hipometilacija DNA, promotori tumor supresorskih gena su, u pravilu, hipermetilirani i stoga utišani. Najbolji model za izučavanje metilacije - regulatornog mehanizma transkripcije, su upisani geni koji se uvijek ispoljavaju samo s jednog roditeljskog alela. Enzim ključan za uspostavu i održavanje obrasca metilacije je DNA metiltransferaza tipa 1 (DNMT1). Nekovalentno vezanje polimera ADP-riboza nastalih automodifikacijom poli (ADP-riboza) polimeraze (PARP-1) umanjuje DNMT1 katalitičku aktivnost. Substrat enzima PARP-1, nikotinamid adenin dinukleotid (NAD), se de novo sintetizira u kinureninskom putu razgradnje triptofana. Ključan enzim u ovom procesu je indolamin 2,3 dioksigenaza (IDO), čija je aktivnost u tumorima povećana djelovanjem interferona gama, što u tkivu tumora izaziva anergiju T-limfocita. Dodatno, automodifikacija PARP-1 povećava ekspresiju gena za inducibilnu sintazu dušičnog oksida (iNOS), smanjenjem metilacije njegovog promotora. Cilj projekta je, a ujedno i njegova važnost, razumijevanje funkcionalnih veza između lokalno promijenjenog imunološkog odgovora i genomskog upisa upisanih gena na kromosmu 11: IGF-2, H19, CDKN1, LIT1 i KCQ1 - u zloćudnim tumorima glave i vrata čovjeka. Očekivani krajnji rezultat je uspostava uzročno-posljedične veze između ispoljenosti gena/aktivnosti proteina uključenih u lokalno promijenjen imunološki odgovor i poremećaja genomskog upisa, odnosno otkrivanje epigenetičnih promjena koje utječu na aktivnost gena, kao i mehanizama koji bi im mogli prethoditi. Konačni zaključci temeljit će se na pokusima u kojima će se, u tkivima tumora i pripadajućeg tkiva netumora, na razini RNA i proteina mjeriti aktivnost: IDO, iNOS, PARP-1, IGF-2, H19, CDKN1, LIT1 i KCQ1, određivati gubitak heterozigotnosti za gene H19, CDKN1, CTCF i PARP-1 te gubitak genomskog upisa za upisane gene. U serumu će se određivati razina triptofana i NO, a na staničnim kulturama makrofaga istražiti uloga triptofana u regulaciji aktivnosti iNOS. Rezultati će se provjeravati na nekoliko razina, komplementarno – DNA-RNA-protein, ali i korištenjem nekoliko metoda, u logičnim sljedovima, za dobivanje iste skupine rezultata (na razini mRNA: RT-PCR, kvantitativni PCR, “microarray”). Povezivanje gubitka genomskog upisa i lokalnog imunološkog odgovora je u potpunosti nov pristup istraživanju molekularne baze nastanka zloćudnih tumora. 

Glavni istraživač / voditelj
Koraljka Gall Trošelj

Koraljka Gall Trošelj, dr. sc.

viša znanstvena suradnica +385 1 456 0972

Najnoviji radovi ZMM-a

Ova stranica koristi kolačiće

Neki od tih kolačića nužni su za ispravno funkcioniranje stranice, dok se drugi koriste za praćenje korištenja stranice radi poboljšanja korisničkog iskustva.

Za više informacija pogledajte naše uvjete korištenja.

  • Kolačići koji su nužni za ispravno funkcioniranje stranice. Moguće ih je onemogućiti u postavkama preglednika.