Stres, GABA-A receptori i mehanizmi djelovanja neuropsihofarmaka

Stres, GABA-A receptori i mehanizmi djelovanja neuropsihofarmaka
Datum početka projekta
01.02.2007.
Datum kraja projekta
31.12.2011.
Status
Završen
Kategorija projekta
Znanstveni projekti Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa
Šifra projekta
098-0000000-2448

Svrha predloženog istraživanja jest unaprijediti naše spoznaje o mehanizmima djelovanja lijekova, posebice onih koji se koriste u liječenju anksioznosti, nesanice i depresije. Većina tih lijekova djeluje u mozgu potencirajući funkciju inhibicijskog prenosioca živčanih podražaja, gama-aminomaslačne kiseline (GABA), vezanjem na isti receptorski kompleks (GABA-A), ili inhibicijom povratnog unosa u presinaptički živčani završetak drugog kemijskog prenosioca informacija između živčanih stanica, serotonina (5-hidroksitriptamin, 5-HT). Mnogi lijekovi iz prve skupine izazivaju pojavu tolerancije i fizičke ovisnosti mehanizmima koji nisu dovoljno poznati. S obzirom da se GABA-A receptori u mozgu sastoje od različitih polipeptidnih podjedinica, te stoga predstavljaju vrlo heterogenu populaciju receptora, naša istraživanja namjeravamo ostvariti na rekombinantnim receptorima eksprimiranim u embrionalnim stanicama bubrega čovjeka (HEK 293). Prednost rada s takvim stanicama jest homogena populacija stanica u kojoj se može pouzdano odrediti sastav receptorskih podjedinica, te struktura i funkcija receptora. Unatoč tome, nema mnogo radova koji opisuju učinak kroničnog izlaganja tih stanica lijekovima, a njihovi rezultati nisu jednoznačni. Stoga ćemo HEK 293 stanice, koje sadrže rekombinantne GABA-A receptore, dugotrajno izlagati lijekovima, većinom ligandima veznih mjesta za benzodiazepine, te pratiti promjene u broju i afinitetu receptora, u mRNA koje kodiraju receptorske podjedinice, u specifičnim receptorskim proteinima, te u funkciji receptora. Rezultate ćemo usporediti s onima dobivenim na primarnoj kulturi živčanih stanica. Depresija i epilepsija se nerijetko pojavljuju kod istog bolesnika, a poznato je da stres može utjecati na obje bolesti. Zbog toga je važno znati da li antidepresivi imaju pro- ili anti-konvulzivna svojstva, i da li će ta kao i antidepresivna svojstva lijeka biti promijenjena u uvjetima stresa. Stoga ćemo na eksperimentalnim životinjama istražiti da li stres mijenja učinak antidepresiva, lijekova kojima pojedini autori pripisuju prokonvulzivno djelovanje, te benzodiazepina, koji su poznati po svojim antikonvulzivnim svojstvima, na osjetljivost prema konvulzivima. Istražiti ćemo i učinak stresa na ponašanje ovisno o serotoninu, te ulogu 5-HT receptora u kontroli moždane podražljivosti. Projekt je značajan jer će pridonijeti razjašnjenju mehanizma djelovanja neuropsihofarmaka, posebice njihove kronične primjene, te primjene u uvjetima stresa.

Glavni istraživač / voditelj
Dubravka Švob Štrac

Dubravka Švob Štrac, dr.sc.

viši znanstveni suradnik +385 1 457 1365

Najnoviji radovi ZMM-a