Prijenos signala u tumorima: Hh-Gli put, interakcije i potencijalne terapije

Datum početka projekta
01.02.2007.
Datum kraja projekta
31.12.2011.
Status
Završen
Kategorija projekta
Znanstveni projekti Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa
Šifra projekta
098-0982464-2461
Više informacija
Prijenos signala u tumorima: Hh-Gli put, interakcije i potencijalne terapije

Signalni put Hh-Gli, poznat i pod drugim nazivima kao što su Hh-Ptc ili Hh/Ptc/Smo, odnosno Hedgehog-Gli ili Hedgehog-Patched, evolucijski je visoko očuvan put prijenosa signala od stanične membrane do jezgre. Put ima ključnu ulogu u normalnom razvoju, a njegovo poremećeno funkcioniranje povezuje se s razvojnim deformacijama i rakom. Uloga Hh-Gli puta u manjem broju tumora tipičnih za Gorlinov sindrom proučava se već desetak godina, no tek u posljednjih nekoliko godina otkriva se njegovo sudjelovanje u tumorima pluća, dojke, prostate, probavnog trakta i drugima. Cilj predloženog projekta je potvrđivanje hipotetičkih modela poremećenog aktiviranja Hh-Gli puta u odabranim tumorima i razjašnjavanje specifičnih mehanizama aktivacije (uključujući interakcije s drugim genima), a napose istraživanje mogućnosti da se inhibiranjem signalnog puta spriječi rast tumora. Model aktiviranja puta izazvanog abnormalim Hh signalom proučavat će se na tumorima pluća i dojke, a model aktiviranja koje ne ovisi o ligandu Hh na bazocelularnim karcinomima (BCC) i fibromima ovarija. Proučavanje tipičnih gorlinskih tumora je nastavak prethodnih istraživanja; kod BCC će se usmjeriti na istraživanje uzroka za recidive, a kod fibroma na ulogu metilacije promotora PTC gena. U istraživanju tumora pluća koristit će se primarne i trajne kulture stanica (neke već uspostavljene) za analizu aktivacije Hh-Gli puta, te otkrivanje i testiranje njegovih inhibitora. Sličan pristup će se primijeniti i kod raka dojke, uz poseban naglasak na eventualne interakcije Hh-Gli puta s BRCA genima i Wnt putem. Očekujemo da će rezultati ovih istraživanja pridonijeti razumijevanju funkcioniranja Hh-Gli puta u karcinogenezi, te pronalaženju djelotvornih metoda za inhibiranje prijenosa signala, odnosno razvoju i evaluaciji terapijskih strategija, uključujući i moguće konkretne kliničke aplikacije. Indicije dobivene analizom ekspresije promatranih gena, njihovim selektivnim utišavanjem, te ispitivanjem interakcija odabranih proteina, provjeravat će se u tumorskim kulturama in vitro mutagenezom i kemijskim inhibitorima Hh-Gli puta. Temeljem najnovijih procjena da sudjeluje u jednoj trećini svih smrtonosnih tumora, Hh-Gli put je postao vrlo značajnom metom potencijalnih terapija raka. Prvi uspješni pokusi inhibiranja Hh-Gli signala, kojima je zaustavljen rast tumorskih kultura, dodatno potenciraju važnost daljnjih istraživanja mehanizama poremećene aktivacije signalnog puta. 

Glavni istraživač / voditelj
Sonja Levanat

Sonja Levanat, dr. sc.

znastveni savjetnik +385 1 457 1267

Najnoviji radovi ZMM-a