Fotokemija policikličkih molekula: od istraživanja mehanizama reakcije do novih lijekova i medicinskih primjena

Datum početka projekta
01.07.2010.
Datum kraja projekta
30.09.2013.
Status
Završen
Kategorija projekta
Projekti Hrvatske zaklade za znanost

Fotoni su izvanredni reagensi koji otvaraju nove mogućnosti u kemijskoj sintezi spojeva koji ne mogu biti pripravljeni kemijom osnovnog stanja. Zadatak projekta bio je pronaći nove fotokemijske transformacije primjenjive u organskoj sintezi kao i ispitivanje mehanizama reakcija tih transformacija. Osim toga, zadatak projekta bio je ići i dalje od trenutnih spoznaja te naći primjenu fotokemije u novim medicinskim tretmanima i sintezi spojeva, potencijalnih lijekova za maligne bolesti.

Glavna područja istraživanja za ostvarenje ovih ciljeva bila su ispitivanje fotokemijskih transformacija i pronalaženje njihovih mehanizama reakcija u tri osnovna smijera:

A)  Fotokemija policikličkih ftalimida za proizvodnju potencijalnih antitumorskih i antivirusnih lijekova;

B)  Fotokemijsko generiranje policikličkih kinon-metida; novih potencijalnih antitumorskih terapeutika;

C)  Razumijevanje fotokemijskih reakcijskih mehanizama prijenosa H+ i H· na primjerima fotokemijskih transformacija arilpirola i arilindola.

A) Fotokemija policikličkih ftalimida

Policikličke kavezaste molekule su važni organski spojevi zbog svojstava kao što su rigidna struktura, lipofilnost ibiološka aktivnost. Adamantan je najpoznatiji predstavnik kavezastih molekula. To je izuzetno važan farmakofor, a također i idealni model za studiranje kemijske reaktivnosti. Stoga je od posebne važnosti razviti nove sintetske metode za pripravu i funkcionalizaciju adamantanskih derivata.

U okviru bilateralnog DAAD projekta s grupom prof. dr. A.G. Griesbecka sintetizirali smo nove policikličke adamantanske derivate uz upotrebu fotokemijske metodologije (Org. Lett.,200810, 3965-3968;J. Org. Chem.,2009,74, 8219-8231). U tu svrhu adamantanske derivate smo aktivirali s ftalimidnom skupinom koja je poznata kao koristan kromofor koji podliježe raznim reakcijama kao što su homolitička H-apstrakcija, [2+2] cikloadicija, fotoredukcija, prijenos elektrona i dr. (Croatica Chemica Acta,2010,83, 179-188). Fotokemijske reakcije adamantanskih ftalimida daju kompleksne policikličke molekule za koje se pretpostavlja znatna antitumorska i antivirusna aktivnost.

U sklopu HZZ projekta ftalimidna skupina je uvedena na različite položaje kavezastih molekula kao što su homoadamantan i protoadamantan te je provedeno istraživanje fotokemijske reaktivnosti. Prilikom pobuđivanja u tripletno pobuđeno stanje karbonilne skupine ftalidnog kromofora, dolazi do intramolekulskih reakcija H-apstrakcije s homoadamantanskog skeleta. Pri tome nastaju biradikali čijom ciklizacijom dobivamo kompleksne policikličke, potencijalno biološki aktivne spojve (Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 270-276). Nastajanje inkluzijskih kompleksa s β-ciklodekstrinima ili osvjetljavanje u čvrstom stanju mijenja fotokemijsku reaktivnost spojeva i dovodi do nastajanja različitih fotoprodukata ili različitog omjera regioizomera (Eur. J. Org. Chem. 2013, 929-938).

Antiproliferativna aktivnost je ispitana na maloj seriji adamantanskih derivata ftalimida. Svi ispitani spojevi pokazali su veću aktivnost od komercijalnog antitumorskog lijeka Thalidomida (Chem. Biol. Drug Des.2012,79, 497-506). Nadalje, na istoj seriji spojeva provedeno je antivirusno ispitivanje na Herpes simplex, HIV, CMV, i VZV viruse (rad u pripremi). Testiranje je provedeno na Rega institutu u Leuvenu u Belgiji.

Istraživanja fotokemijske reaktivnosti provedena su također i na seriji policikličkih derivata aminokiselina. Neprirodna adamantanska aminokiselina je aktivirana ftalimidnim kromoforom. Osvjetljavanjem 1,3-disupstituiranog adamantanskog derivata dolazi do fotoinduciranog prijenosa elektrona kojeg slijedi dekarboksilacija. Dekarboksilacija dovodi do nastanka radikalskih intermedijera koji su korišteni kao reagensi u reakciji adicije na alkene s elektron-odvlačećim supstituentima. Koristeći tranzijentnu spektroskopiju istraživan je mehanizam fotokemijske reakcije. Pomoću laserske pulsne fotolize (LFP) detektirano je tripletno pobuđeno stanje. Nadalje, regiospecifična ugradnja deuterija u molekuli prilikom osvjetljavanja u deuteriranim otapalima dokazala je prisutnost radikalskih i karbanionskih intermedijera (Photochem. Photobiol. Sci.2011,10, 610-617).            

Fotokemijska dekarboksilacija je također ispitivana na seriji dipeptida koji na N-kraju peptida imaju N-adamantilftalimid ili N-fenilftalimid, dok je na C-kraju fenilalanin ili glicin. Do fotodekarboksilacije N-adamantilnog derivata vjerojatno dolazi iz singletnog i tripletnog pobuđenog stanja, dok do nastanka ciklizacijskih produkata vjerojatno dolazi samo iz tripletnog pobuđenog stanja. Nasuprot tome, do fotodekarboksilacije N-fenilnog derivata vjerojatno dolazi samo iz tripletnog pobuđenog stanja koje je okarakterizirano s LFP. N-fenilni derivati podliježu dekarboksilaciji 2-5 puta brže nego N-adamantilni ftalimidi. Aminokiselina na C-kraju peptida (Phe ili Gly) ne utječe na učinkovitost fotodekarboksilacije. Selektivnost nastanka produkta u fotoreakciji određena je konformacijom molekule. Kod N-fenilftalimida su elektronski donor (karboksilat) i akceptor (ftalimid) udaljeni te nastaju samo dekarboksilacijski produkti, dok kod N-adamantilnih derivata donor i akceptor mogu doći u bliski kontakt što vodi nastanku ciklizacijskih produkata (rad u pripremi).

Fotoinducirana dekarboksilacija se trenutno provodi na seriji tetra- i penta-peptida koji na C-kraju imaju različitu elektron-donorsku skupinu. Očekuje se da elektron-donorska skupina utječe na učinkovitost fotodekarboksilacije i ciklizacije.

B) Fotokemijsko nastajanje policikičkih kinon-metida

Glavni cilj ovog smjera istraživanja je razvoj nove klase kinon-metida (QM) krakteriziranih s dugim vremenom života, koji bi stoga mogli biti primjenjivi u biologiji i medicini. Istraživanje je multidisciplinarno jer uključuje organsku sintezu, spektroskopiju, teorijsku kemiju i biologiju, a glavni dio istraživanja usredotočen je na sintezu i fotokemiju. Osobita pažnja usmjerena je na spektroskopsku karakterizaciju kinon-metida što se provodi u suranji s grupom profesora P. Wana sa sveučilišta Victoria u Kanadi koja ima neophodnu opremu za spektroskopsku karakterizaciju QM (tranzijentna spektroskopija, laserska „fleš“ fotoliza, single photon timing). Testiranje biološke aktivnosti provodi se u suradnji s Laboratorijem za eksperimentalnu terapiju Zavoda za molekularnu medicinu Instituta Ruđer Bošković.

Glavni cilj ovog smjera istraživanja je razvoj nove klase kinon-metida (QM) krakteriziranih s osobito dugim vremenom života, koji bi stoga mogli biti primjenjivi u biologiji i medicini. Istraživanje je multidisciplinarno jer uključuje organsku sintezu, spektroskopiju, teorijsku kemiju i biologiju, a glavni dio istraživanja usredotočen je na sintezu i fotokemiju. Osobita pažnja usmjerena je na spektroskopsku karakterizaciju kinon-metida što se provodi u suradnji s grupom profesora P. Wana sa Sveučilišta Victoria u Kanadi koja ima neophodnu opremu za spektroskopsku karakterizaciju QM (tranzijentna spektroskopija, LFP, single photon counting). Testiranje biološke aktivnosti provodi se u suradnji s Laboratorijem za eksperimentalnu terapiju Zavoda za molekularnu medicinu.

Dosadašnjim istraživanjima fotokemijske reaktivnosti jednostavnih fenolnih derivata dokazali smo da uvođenje adamantanskog supstituenta na metilensku skupinu kinon-metida znatno produžuje vrijeme života tih tranzijetnih čestica (J. Org. Chem., 2010, 75, 102-116).

U nastavku istraživanja sintetiziraju se novi fenolni derivati kojima je povećanjem konjugacije omogućena apsorpcija svjetlosti valnih duljina većih od 254 nm. Tako je pripravljena serija adamantanskih derivata 2-fenilfenola.Kod navedenih spojeva ustanovljeno je da u pobuđenom stanju dolazi do kompeticije dva fotokemijska procesa, intramolekulskog prijenosa protona s fenolne OH skupine (ESIPT) uz protoniranje ugljika susjedne fenilne skupine, kao i formalnog prijenosa protona i dehidratacije. Oba procesa dovode do nastanka kinon-metida. Međutim, laserskom pulsnom fotolizom smo uspjeli detektirati samo kinon-metide koji su nastali dehidratacijom. Kinon-metidi nastali u ESIPT reakcijama su vrlo kratko-živući jer brzo tautomeriziraju do početnih fenolnih molekula (Can.J.Chem.2011,89, 221-234).

Kako bi se spriječio ESIPT na ugljikov atom, u sljedećoj generaciji spojeva koja je studirana, fenolna OH skupina nalazila se na položaju 3- ili 4-bifenilnog sustava. U vodenoj otopini, fotokemijska pobuda u S1 hidroksiadamantilnih, difenilhidroksimetilnih i hidroksipropilnih derivata 4-fenilfenola dovodi do otapalom potpomogunutog deprotoniranja fenolne OH i protoniranja benzilnog alkohola. Uz navedeni prijenos protona događa se i dehidratacija što dovodi do nastanka QM. QM reagiraju s CH3OH te uz visoke kvantne prinose daju produkte fotosolvolize (ukupni F ~ 0.1-0.5). QM su dokazani s LFP u CH3CN-H2O i TFE. U TFE, para QMs su okarakterizirani s vremenima života od 500 μs - 1.1 s. Uvođenje steričkih smetnji u osnovnu strukturu QM s adamantanom ili dodatna stabilizacija s dva fenilna prstena dovodi do produženja vremena života QM i povećanja selektivnosti u reakcijama s nukleofilima (Photochem. Photobiol. Sci. 2011, 10, 1910-1925).

Fotokemijska pobuda 3-fenilfenolnih derivata u S1 dovodi do nastanka QM koji imaju zwitterionsku strukturu. Zwitterioni reagiraju s nukleofilima (CH3OH, CF3CH2OH i etanolamin) dajući adicijske produkte uz visoke kvantne prinose (za metanolizu F ~ 0.1-0.5). Zwitterioni supstituirani s dva fenila su okarakterizirani s LFP u CH3CN-H2O (τ~7.5 i 25μs), a određene su i konstante brzina reakcija s nukleofilima, azidom i etanolaminom.In vitro studija antiproliferativne aktivnosti fotogeneriranih QM i zwitteriona nastalih iz 2-, 3- i 4-fenilfenola provedena je na tri stanične linije humanog karcinoma HCT 116 (debelo crijevo), MCF-7 (dojka), and H 460 (pluća). Ozračivanje stanica koje su inkubirane sa spojem dovodi do povećanja antiproliferativnog efekta u usporedbi sa stanicama koje nisu ozračene. Opažano povećanje se vjerojatno može povezati fotokemijskom nastajanju QM (Photochem. Photobiol. Sci.2012,11, 381-396).

Fotokemijska reaktivnost u fotodehidratacijskoj reakciji je također ispitana na seriji 1- i 2-(2-hidroksi-2-adamantil)naftolnih derivata. Pobuda 3-supstituiranog 2-naftola u S1 dovodi do učinkovitog ESIPT koji se događa uz dehidrataciju i daje QM koji je okarakteriziran s LFP (u CH3CN-H2O, λmax = 370 nm, τ =0.19 ms). Kvantni prinos metanolize prilikom osvjetljavanja u CH3OH-H2O (4:1) je Φ = 0.70. Pobuda 6- and 7-supstituiranog 2-naftola u S1 u CH3CN dovodi do fotoionizacije uz nastajanje naftoksil radikala, dok u protičnom otapalu dolazi do prijenosa protona uz nastajanje QM koji reagiraju s nukleofilima i daju adukte, međutim uz znatno niže kvantne prinose. 5-Supstituirani 1-naftolni derivat u protičnom otapalu podlieže dva kompetitivna procesa, fotosolvolizi preko QM i prijenosu protona potpomognutom otapalom na ugljikov atom naftalenskog prstena dajući zwitterion. QM je okarakteriziran s LFP (u CH3CN-H2O, λmax > 600 nm,τ =0.9 ms). Uz fotokemijsko nastajanje QM, dva stabilna naftalenska QM dobivena su termičkim putem i okarakterizirana rendgenskom strukturnom analizom monokristala. Antiproliferativna aktivnost je ispitana na tri linije humanog karcinoma. Izlaganje MCF-7 stanica, koje su tretirane s 3-supstituiranim 2-naftolom, zračenju od 300 nm dovodi do povećanja antiproliferativnog učinka, vjerojatno uslijed fotokemijskog nastajanja QM (J. Org. Chem.2012,77, 4596-4610).

Kromoforni sustav u supstratima za koje se očekuje da će reagirati u reakcijama fotodehidratacije je dalje proširen uvođenjem fenilnog prstena između fenolnog OH i naftalena. Sinteitizrano je šest novih naftilfenola s velikim hidroksimetilnim supstituentom na naftalenu i njihova fotokemijska reaktivnost ispitana u eksperimentima preparativnih osvjetljavanja, mjerenjem fluorescencije i s LFP. U vodenom otapalu svi derivati u S1 podliježu deprotoniranju fenolne OH skupine. Do nastajanja QM vjerojatno dolazi postepeno, a inicirano je deprotoniranjem fenola. Fotodehidratacija uz nastanak odgovarajućih QM događa se samo kod 2,6-supstituiranih naftalenskih derivata i adamantianskih derivata naftalena. QM reagiraju s nukleofilima dajući adukte. Druga, manje vjerojatna opcija za nastanak produkata fotosolvolize bi mogla uključiti radikalske intermedijere. Najučinkovitija fotosolvoliza opažena je kod 2,6-supstituiranih naftalenskih derivata (Photochem. Photobiol. Sci.2013,in press).

U nekim kromofornim susatvima fotosolvoliza se događa s nižim kvantnim prinosom uslijed kompetitivne reakcije prijenosa protona s fenolnog OH na ugljikov atom susjedne fenilne skupine. Stoga smo ispitali ESIPT reakciju u odabranim primjerima naftilfenola i fenilnaftola. Tako, prilikom osvjetljavanja 2-fenil-1-naftola u CH3CN-D2O (3:1) dolazi do vrlo učinkovite ugradnje deuterija u ortho položaj susjedne fenilne skupine (Ф = 0.73±0.07), uz kompetitivno, ali manje učinkovito, ugrađivanje deuterija na položaju 5 i 8 naftalena. Ovo opažanje objašnjeno je vrlo učinkovitim ESIPT procesom s fenolnog OH na ugljikov atom fenilne skupine uz nastanak odgovarajućeg kinon-metida koji je okarakteriziran s LFP (τ ≈ 20 ns; 460 nm). Reakcijski ESIPT putevi su istraženi računskom metodom s CC2 metodom (second order approximate coupled cluster). U neprotičnom otapalu ESIPT s naftolnog OH na ortho poziciju fenila odvija se u procesu bez energetske barijere uzduž plohe potencijalne energije stanja 1La preko stožastog presjeka s plohom potencijalne energije S  stanja, a pri tome nastaje QM. U vodenom mediju nastaju klasteri s vodom i pri tome dolazi do prijenosa protona preko molekula otapala uz nastajanje naftolata i QM. Navedeni primjer ESIPT reakcije je do danas najučinkovitiji primjer protoniranja ugljika u pobuđenom stanju (Chem. Eur. J. 2012, 18, 10617-10623).

ESIPT, i ESIPT potpomognut otapalom je također studiran u izomernim fenilnaftolima i naftilfenolima provedbom osvjetljavnja u CH3CN-D2O, fluorescencijskom spektroskopijom, s LFP i ab initio računima. ESIPT se događa samo kod 2-(2-hidroksienil)naftalena (D-izmjena, Φ = 0.3), dok druge molekule podliježu samo ESIPT procesu koji je potpomognut otapalom uz znatno niže kvantne prinose. Učinkovitost ESIPT i ESIPT procesa potpomognutog otapalom je uglavnom određena konformacijom molekula u osnovnom stanju i NEER principom. Eksperimenti izmjene s deuterijem i računi na nivou teorije RI-CC2/cc-pVDZ pokazuju da do ESIPT reakcije s fenolnog OH na naftalenski položaj 1 dolazi iz S1 stanja preko stožastog presjeka sa S , uz nastajanje QM koji je detektiran s LFP (τ = 26 ± 3 ns). ESIPT na položaj 3 je moguć na plohi S1, odvija se uz energetsku barijeru, a događa se iz konformera koji je manje zastupljen u osnovnom stanju. U ESIPT procesu koji je potpomognut otapalom na naftalenski položaj 4 nastaje zwitterion koji ciklizira u stabilne naftofuranske produkte. Regiokemija u ESIPT procesu koji je potpomognut otapalom je korelirana s NBO nabojima odgovarajućih fenolata/naftolata. Kombinirani eksperimentalni i teorijski rezultati ukazuju da do ESIPT procesa koji je potpomognut otapalom dolazi slijednim mehanizmom koji uključuje kao prvi korak deprotoniranje fenola/naftola, a potom protoniranje fenolata/naftolata u S1 stanju s H2O. Mjesto napada s H2O je uglavnom naftalenski položaj α. (J. Org. Chem.2013,78, 1811-1823).

Uz gore navedena antiproliferativna ispitivanja fenilnih i naftolnih spojeva, na nekoliko serija spojeva provedena su i antimikrobna ispitivanja. Testiranja su provedena na Natal University, Durban, Južna Afrika, na Klebsiellapneumoniae, Escherichia coli, Candida albicans, Bacillus Subtilis, i Staphylococcus aureus (rad u pripremi).

                                                                                                                               

C) Fotokemijski reakcijski mehanizmi prijenosa H+ i H·

U okviru ovog radnog paketa cilj je bio pronalaženje indolskih i pirolskih molekula koje će u pobuđenom singletnom stanju biti dovoljno kisele da podliježu ESIPT reakcijama uz protoniranje ugljikovog atoma. Nadalje, važan zadatak ovog radnog paketa je istraživanje mehanizma intramolekulskog H prijenosa.

Do danas smo istražili mogućnost prijenosa protona na nizu fenilpirola i fenilindola. Ustanovljeno je da u pobuđenom singletnom stanju vodikov atom NHskupinenije dovoljno kiseo kako bi došlo do intramolekulskog prijenosa protona i protoniranja ugljikovih atoma. Međutim, prilikom osvjetljavanja u deuteriranim otapalima dolazi do ugradnje deuterija. Ugradnja deuterija objašnjena je reakcijskim mehanizmom koji uključuje nastajanje radikal-kationa fotoionizacijom, a kvantna učinkovitost deuteriranja može se korelirati s oksidacijskim potencijalima spojeva (Photochem.Photobiol.Sci.2011,10, 610-617).

Nadalje, sintetizirali smo nove cijanofenilpirolne derivate. Pretpostavili smo da će uvođenje CN skupine povećati polarizaciju molekule u S1, i potencijalno omogućiti odvijanje ESIPT ili ESIPT potpomognutog otapalom na ugljikove atome cijanofenilnog prstena. Međutim, ustanovili smo da molekule posjeduju vrlo visoke kvantne prinose fluorescencije (ΦF = 0.2-0.9) i vremena života singletnog pobuđenog stanja S1 u rasponu od 2-8 ns. Nadalje, cijanofenilpiroli posjeduju izražena solvatokromna svojstva u fluorescencijskim spektrima koja sugeriraju znatan ICT karakter pobuđenog stanja. Povećanje polarnosti otapala ne dovodi do gašenja fluorescencije, već do produženja vremena života pobuđenog stanja. Izračun apsorpcijskih spektara na DFT nivou teorije indicira bliske enrgije S1 i S2 stanja, koja vjerojatno rezultiraju miješanjem stanja i dovode do izraženog CT karaktera u relaksiranom S1 stanju. U suradnji s grupom Prof. Elisei s University of Perugia, Italija (rad u pripremi), provdena su ultrabrza apsorpcijska spektroskopska mjerenja koja ukazuju da postoje tri vrste deaktivacije pobuđene čestice, pripisane torzijskom zakretanju C-C veze između fenila i pirola (nekoliko ps), reorganizaciji otapala nakon postizanja relaksiranog S1 stanja (nekoliko stotina ps) i radijacijskoj deaktivaciji iz S1 stanja (nanosekunde)

     

 

ESIPT potpomognut otapalom između udaljenih položaja studiran je u seriji 4 nova terfenilna analoga pirolilpiridina. Fotofizička svojstva molekula ispitana su korištenjem fluorescencijske spektroskopije, dok je za detekciju nastajanja fototautomera korištena LFP. Nadalje, proveli smo ispitivanje mogućnosti nastajanja inkluzijskog kompleksa piridinijeve soli i kukurbiturila CB[6], CB[7], and CB[8] te mogućnost fototautomerizacije unutar šupljine inkluzijskog kompleksa. Istraživanja se provode u suradnji s grupom prof. Bohne na University of Victoria, Canada, BC (rad u pripremi).

   

      

SURADNICI:

  • Dr. sc. Nikola Basarić, viši znanstveni suradnik (voditelj projekta)
  • Dr. sc. Kata Majerski, znanstveni savjetnik
  • Dr. sc. Jelena Veljković, znanstveni suradnik
  • Dr. sc. Margareta Horvat, viši stručni suradnik
  • Dipl. inž. Jakov Ivković (stručni suradnik, 1.4-16.8.2011.)
  • Mag. chem. Đani Škalamera (stručni suradnik, 29.8.2011-30.3.2012., znanstveni novak od 1.4.2012.)
  • Mag. appl. chem. Martina Tireli (stručni suradnik, 2.5.2012-30.9.2012.)
  • Mag. appl. chem. Leo Mandić (stručni suradnik od 1.10.2012.)
  • Dr. sc. Marijeta Kralj, viši znanstveni suradnik (Laboratorij za eksperimentalnu terapiju, Zavod za molekularnu medicinu)
  • Dr. sc. Nađa Došlić, viši znanstveni suradnik (Grupa za teorijsku kemiju, Zavod za fizičku kemiju)

DIPLOMANDI I VOLONTERI:

  • B.Sc.Nikola Cindro (volonter od 2008, student kemije na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu, Sveučilište u Zagrebu)
  • Dipl. ing. Damir Bobinac (volonter od 2010, student doktorskog studija kemije na Fakultetu kemijskog inženjerstva i tehnologije, Sveučilište u Zagrebu)
  • Mag. chem. Lucija Ptiček (student, siječanj-srpanj, 2011., Diplomski rad: Sinteza hidroksi derivata naftalena i antracena, prekursora u fotokemijskoj sintezi kinon-metida, Prirodoslovno-matematički fakultet, Sveučilište u Zagrebu, 12. 7. 2011)
  • B.Sc. Nikolina Vidović (volonter od od 2011., studentica kemije na Prirodslovno-matematičkom fakultetu)
  • Mag. chem. Matija Sambol (student, rujan 2012-lipanj 2013., Diplomski rad: Sinteza benzenskih, naftalenskih i antracenskih prekursora bis(kinometana)“, Prirodoslovno-matematički fakultet, Sveučilište u Zagrebu, 4. 7. 2013).

OBJAVLJENI RADOVI:

14. N. Basarić, K. Mlinarić-Majerski, M. Kralj: “Quinone methides: photochemical generation and its application in biomedicine”,Curr. Org. Chem. (2013) in press.

13. Đ. Škalamera, K. Mlinarić-Majerski, L. Uzelac, M. Kralj, P. Wan, N. Basarić: “Photosolvolysis of bulky (4-hydroxyphenyl)naphthalene derivatives”,Photochem. Photobiol. Sci.(2013) in press.

12. J. Veljković, I. Antol, N. Basarić, V. Smrečki, K. Molčanov, N. Müller, K. Mlinarić-Majerski: “Atropisomerism in 1-(2-adamantyl)naphthalene derivatives”,J. Mol. Struct. 1046 (2013) 101-109.

11. N. Cindro, I. Halasz, K. Mlinarić-Majerski, N. Basarić: “Photoinduced H-abstraction in homo- and protoadamantylphthalimide derivatives in solution and in organized and constrained media”,Eur. J. Org. Chem. (2013) 929-938.

10. N. Basarić, N. Došlić, J. Ivković, Y.-H. Wang, J. Veljković, K. Mlinarić-Majerski, P. Wan: “Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT) from Phenol to Carbon in Selected Phenylnaphthols and Naphthylphenols”,J. Org. Chem. 78 (2013) 1811-1823.

9. N. Basarić, N. Došlić, J. Ivković, Y.-H. Wang, M. Mališ, P. Wan: “Very Efficient Generation of Quinone Methides via Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT) to Carbon Atom”,Chem. Eur. J.18 (2012) 10618-10623.

8. J. Veljković, L. Uzelac, K. Molčanov, K. Mlinarić-Majerski, M. Kralj, P. Wan, N. Basarić: “Sterically Congested Adamantylnaphthalene Quinone Methides”,J. Org. Chem. 77 (2012) 4596-4610.

7. N. Basarić, N. Cindro, D. Bobinac, L. Uzelac, K. Mlinarić-Majerski, M. Kralj, P. Wan: “Zwitterionic biphenyl quinone methides in photodehydration reactions of 3-hydroxybiphenyl derivatives: laser flash photolysis and antiproliferation study”Photochem. Photobiol. Sci. 11 (2012) 381-396.

6. M. Horvat, L. Uzelac, M. Marjanović, N. Cindro, O. Franković, K. Mlinarić-Majerski, M. Kralj, N. Basarić: “Evaluation of antiproliferative effect of N-(alkyladamantyl)phthalimides in vitro”,Chem. Biol. Drug Des. 79 (2012) 497-506.

5. N. Basarić, N. Cindro, D. Bobinac, K. Mlinarić-Majerski, L. Uzelac, M. Kralj, P. Wan: “Sterically congested quinone methides in photodehydration reactions of 4-hydroxybiphenyl derivatives and investigation of their antiproliferative activity”,Photochem. Photobiol. Sci. 10 (2011) 1910-1925.

4. M. Horvat, K. Mlinarić-Majerski, A.G. Griesbeck, N. Basarić: “Photoinduced decarboxylation of 3-(N-phthalimido)adamantane-1-carboxylic acid and radical addition to electron deficient alkenes”,Photochem. Photobiol. Sci.10 (2011) 610-617.

3. N. Cindro, M. Horvat, K. Mlinarić-Majerski, A.G. Griesbeck, N. Basarić: “Photoinduced homolytic C-H activation inN-(4-homoadamantyl)phthalimide”,Beilstein J. Org. Chem.7 (2011) 270-276.

2. N. Basarić, N. Cindro, Y. Hou, I. Žabčić, K. Mlinarić-Majerski, P. Wan: “Competing photodehydration and ESIPT in adamantyl derivatives of 2-phenylphenols”,Can. J. Chem.89 (2011) 221-234.

1. N. Basarić, A. Franco-Cea, M. Alešković, K. Mlinarić-Majerski, P. Wan: “Photochemical deuterium exchange in phenyl substituted pyrroles and indoles in CD3CN-D2O”,Photochem. Photobiol. Sci.9 (2010) 779-790.

SUDJELOVANJE NA KONGRESIMA

14. N. Basarić, Đ. Škalamera, K. Mlinarić-Majerski, P. Wan:“Quinone methides in the photodehydration of 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)anthracenes”, XXVIInternationalConferenceonPhotochemistryICP2013, Leuven, Belgija, 2013 (predavanje).

13. N. Basarić: “Quinone methides: photochemical generation and antiproliferative activity” XXIII. Croatian meeting of chemists and chemical engineers, Osijek, 2013 (predavanje)

12. N. Cindro, N. Basarić, K. Mlinarić-Majerski, P. Wan: “Photochemical formation and reactivity of homoadamantyl - and protoadamantyl-zwitterions”,XXIII. Croatian meeting of chemists and chemical engineers, Osijek, 2013 (poster).

11. M. Sohora, T. Šumanovac Ramljak, K. Mlinarić-Majerski, N. Basarić: “Synthesis and photochemistry of novel N-phthalimido dipeptides”XXIII. Croatian meeting of chemists and chemical engineers, Osijek, 2013 (poster).

10. Đ. Škalamera, M. Sambol, J. Veljković, K. Mlinarić-Majerski, N. Basarić: “Optimized synthetic pathway to anthrol carbaldehydes” / XXIII. Croatian meeting of chemists and chemical engineers, Osijek, 2013 (poster).

9. Đ. Škalamera, N. Basarić, K. Mlinarić-Majerski, P. Wan: “Excited state intramolecular proton transfer (ESIPT) in 3-hydroxyanthracene-2-carbaldehyde”e-WISPOC 2013 / 2nd Training School COST Action CM1005 Supremolecular Chemistry in Water, Bressanone, Italija, 2013 (poster).

8. N. Basarić: “Photochemical formation of quinone methides and investigation of their antiproliferative effect”,4th Young Investigators Workshop, Beč, Austrija, 2012 (predavanje).

7. Đ. Škalamera, K. Mlinarić-Majerski, N. Basarić, P. Wan: “Photodehydration in 4-[(hydroxymethyl)naphthyl]phenol derivatives “,Photochemistry 2012: Fundamentals and Applications, Wijk aan Zee, Nizozemska, 2012 (poster).

6. N. Basarić, N. Došlić, J. Ivković, Y.-H. Wang, J. Veljković, M. Mališ, K. Mlinarić-Majerski, P. Wan: “Very Efficient New Examples of Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT) to Carbon”XXIV IUPAC Symposium on photochemistry, Coimbra, Portugal, 2012 (poster).

5. N. Basarić, J. Veljković, K. Mlinarić-Majerski, L. Uzelac, M. Kralj, P. Wan: “Photochemical formation and investigation of antiproliferative effect of adamantylnaphthalene quinone methides”,Central European Conference on Photochemistry CECP 2012, Bad Hofgastein, Austrija, 2012 (poster).

4. N. Cindro, K. Mlinarić-Majerski, I. Halasz, A. Griesbeck,  N. Basarić: “Mechanistic study of photoinduced intramolecular H-abstraction in endo- and exo- protoadamantylphthalimides”Central European Conference on Photochemistry CECP 2012, Bad Hofgastein, Austrija, 2012 (poster).

3. N. Basarić, D. Bobinac, N. Cindro, K. Mlinarić-Majerski, L. Uzelac, M. Kralj, P. Wan: “Characterization of sterically congested biphenyl quinone methides and zwitterions by laser flash photolysis, and investigation of their antiproliferative activity”,XXV International Conference on Photochemistry ICP 2011, Peking, Kina, 2011 (predavanje).

2. N. Cindro, M. Horvat, K. Mlinarić-Majerski, A. G. Griesbeck, N. Basarić: “Photoinduced H-abstraction inN-(4-homoadamantyl)phthalimide”XXII. Croatian meeting of chemists and chemical engineers, Zagreb, 2011 (poster).

1. N. Basarić, N. Cindro, D. Bobinac, I. Žabčić, K. Mlinarić-Majerski, Y. Hou, P. Wan: “Photochemistry of adamantyl derivatives of hydroxybiphenyls: ESIPT vs. photosolvolysis“2010 International Chemical Congress of Pacfic Basin Societies (predavanje).

JAVNA PREDAVANJA

1. N. Basarić: “Fotokemijsko nastajanje kinon-metida: ispitivanje mehanizma reakcije I antiproliferativne aktivnosti”, 20. 6. 2012, IRB, Zagreb.

2. N. Basarić: “Formation of sterically congested quinone methides in photodehydration of phenols”, 4. 8. 2011, Lanzhou, Kina.

3. N. Basarić: “Fotokemija policikličkih molekula: od istraživanja mehanizama reakcije do novih lijekova i medicinskih primjena “, 6. 6. 2011, IRBI, Zagreb.

4. N. Basarić: “Fotokemija policikličkih molekula: od istraživanja mehanizama reakcije do novih lijekova i medicinskih primjena“, 26. 8. 2010, IRB, Zagreb.

DIPLOMSKI I DOKTORSKI RADOVI

Doktorska disertacija:

M. Horvat: „Sinteza i fotokemija novih adamantanskih derivata ftalimida“, Prirodoslovno-matematički fakultet, Sveučilište u Zagrebu. 15. 9. 2011, mentor: N. Basarić.

Diplomski radovi:

M. Sambol: „Sinteza benzenskih, naftalenskih i antracenskih prekursora bis(kinometana)“, Prirodoslovno-matematički fakultet, Sveučilište u Zagrebu. 4. 7. 2013, mentor: N. Basarić.

L. Ptiček: „Sinteza hidroksi derivata naftalena i antracena, prekursora u fotokemijskoj sintezi kinon-metida“, Prirodoslovno-matematički fakultet, Sveučilište u Zagrebu, 12. 7. 2011, mentor: N. Basarić.

Glavni istraživač / voditelj
Nikola Basarić

Nikola Basarić, dr.sc.

znanstveni savjetnik +385 1 456 1141