Molekularni mehanizam neurodegeneracije u Niemann-Pickovoj bolesti tip C

Molekularni mehanizam neurodegeneracije u  Niemann-Pickovoj bolesti tip C
Datum početka projekta
01.06.2017.
Datum kraja projekta
31.05.2021.
Status
Aktivan
Kategorija projekta
Projekti Hrvatske zaklade za znanost

Bolest Niemann-Pick tipa C (NPC) je rijetka nasljedna lizosomska bolest nakupljanja koju karakterizira nakupljanje kolesterola u lizosomima što dovodi do progresivne neurodegeneracije. Zanimljivo, ova rijetka bolest (uzrokovana mutacijama u genu NPC1ili NPC2) pokazuje niz značajki kompleksne Alzheimerove bolesti (AB) koje uključuju nakupljanje peptida amiloid-β (Aβ) i hiperfosforilaciju proteina tau.

 

Slide3

Međutim, ove neurodegenerativne bolesti pokazuju različitu „ranjivost“ regija mozga; hipokampus je primarno oštećen u AB, dok je pošteđen u bolesti NPC, a cerebelum je pošteđen u AB, dok je primarno zahvaćen u bolesti NPC gdje dolazi do značajnog gubitka Purkinje neurona. U ovom projektu ćemo primijeniti saznanja opsežnih istraživanja najčešće neurodegenerativne bolesti AB s ciljem razumijevanja molekularnog mehanizam neurodegeneracije u rijetkoj bolesti NPC. Naši rezultati pokazuju da nakupljanje kolesterola u staničnom modelu bolesti NPC potiče povećano cijepanje proteina prekursora peptida amiloid-β (APP) proteazom BACE1 i uzrokuje povećan nastanak peptida Aβ.

Slide2

 

Nedavno su, uz protein APP, otkriveni i brojni drugi supstrati proteaze BACE1 u mozgu čime je pokazana izrazito važna uloga ove proteaze u mozgu. Potaknuti tim otkrićima, ispitat ćemo ulogu proteolize enzimom BACE1 u patogenezi bolesti NPC i može li BACE1 predstavljati novu ciljnu molekulu za tretiranje/ublažavanje bolesti NPC. U hipokampusu i cerebelumu NPC1- i wt-miševa ispitat ćemo proteolizu i distribuciju APP kao i dva, nedavno otkrivena, isključiva supstrata za BACE1. Primarne kulture neurona hipokampusa i Purkinjeovih neurona cerebeluma ćemo upotrijebiti za otkrivanje mehanizma učinka BACE1 na patološke značajke NPC bolesti. Također, razvit ćemo ex vivo model bolesti NPC korištenjem organotipskih kultura moždanih rezova hipokampusa i cerebeluma te ćemo pratiti utjecaj inhibicije BACE1 na prevenciju/ublažavanje patoloških značajki bolesti NPC. Konačno, generirat ćemo mišji model NPC1 u kojem ćemo deletirati gen BACE1 za potvrdu dobivenih rezultatain vivo.

Slide5

Ova istraživanja će ukazati na ulogu BACE1 u patogenezi NPC bolesti i na potencijalno ciljanje enzima BACE1 kao alternativnog pristupa liječenja ove još uvijek neizlječive bolesti.

Glavni istraživač / voditelj
Silva Katušić Hećimović

Silva Katušić Hećimović, doc.dr.sc.

viši znanstveni suradnik +385 1 457 1327

Ostali suradnici

Kristina Dominko, mag.biol.mol., istraživač

  

DZNE - Munchen, Njemačka

  

Sabina Tahirović https://www.dzne.de/en/sites/munich/research-groups/tahirovic.html

  

Alessio Colombo 

  

Stefan Lichtenthaler https://www.dzne.de/en/sites/munich/research-groups/lichtenthaler.html

Napomena

25. srpnja 2017. - instalacija Olympus SZ61 Stereo Mikroskopa

IMG_20170725_105011_with logo copy
IMG_20170725_165544_with logo copy

 

14. prosinca 2017. - NPC1 mišji model stigao na IRB

Misji model NPC1_2

Kristina Dominko na djelu ...

image-0-02-05-53fee4141e89e0b4c4c4d330f47472e426155c33efba69c3bbd8320de72a2d78-V
image-0-02-05-b4fdc2187d335e184b70030fff07d997c3607ef71b16b4ee310fce85e10e619f-V

 

 
 

19. svibnja 2018. - Otvoreni dani IRBa

      - predstavljanje projekta u okviru punkta "BašTIna kulture stanica"

      - voditelj punkta: mag.biol.mol. Kristina Dominko

      - Kristina je sa svojim kolegicama predstavila različite stanične linije, primarne kulture neurona kao i bojanje proteina u stanicama i u rezovima mišjih mozgova metodom imunofluorescencije

IMG_0549
IMG_0551
4_NGGallery_embedview
Najnoviji radovi ZMM-a