Asimetrična desimetrizacija

Asimetrična desimetrizacija (ADS) relativno jednostavnih mezo-spojeva je vrlo praktičan način za dobivanje korisnih različito funkcionaliziranih kiralnih građevnih blokova koji mogu poslužiti za daljnju asimetričnu sintezu. Jedan od najboljih primjera je ADS cikličkihmezo-anhidrida katalizirana prirodnim ili modificiranim alkaloidima, budući da se rezultirajuće funkcionalne skupine mogu selektivno transformirati u slijedećim reakcijskim koracima. Polazeći od jednostavno dostupnih anhidrida sukcinatne i glutarne kiseline može se pripraviti niz enantiomerno čistih β- i γ-aminokiselina od kojih neke pokazuju i biološku aktivnost (Icofungipen, Pregabalin).

U nastavku istraživanja uočena je inverzija selektivnosti u ovisnosti o reakcijskim uvjetima, čime je otvorena mogućnost primjene jednog kiralnog katalizatora za dobivanje oba enantiomera spoja. Nakon detaljnog istraživanja predložen je mehanizam reakcije, a primjena demonstrirana u sintezi Roliprama.

Sinteza i transformacije kiralnih aziridina

Kiralni aziridini su vrlo korisni sintetski intermedijari budući da lako podliježu brojnim transformacijama, pogotovo reakcijama otvaranja prstena, pri čemu nastaju različiti optički aktivni spojevi koji u svojoj strukturi imaju dušikov atom. Među različitim metodama za asimetričnu aziridinaciju, veliko područje pripada aziridinaciji imina i uključuje: aza-Darzens reakcije te reakcije imina s karbenima ili sumporovim ilidima. Naša istraživanja su posebno fokusirana na asimetrične aziridinacije imina posredstvom kiralnih sumporovih ilida.

Korištenjem sulfonijeve soli1izvedene iz Elielovog oksatiana pripravljena je serija 2,3-disubstituiranihN-Ts,N-Boc iN-SES aziridina. Za stvaranje ilida korišteni su natrijev hidrid ili fosfazenska baza. Kao produkt sinteze dobiveni su aziridini u obliku smjesecis/transizomera, od kojih oba imaju visoku optičku čistoću (>95 %). Diastereoselektivnost reakcije ovisi o zaštitnoj skupini na dušiku, ali i o supstituentu na polaznom iminu.

 Odabrani radovi:

1. T. Ivšić, I. Dokli, A. Rimac, Z. Hameršak, “Synthesis of GABOB and GABOB-Based Chiral Units Possessing Distinct Protecting Groups”, Eur. J. Org. Chem. 2014 (2014) 631–638.
2. T. Ivšić, and Z. Hameršak, "A simple enantioselective route toward (R)- and (S)-Rolipram via anhydride desymmetrization", Tetrahedron: Asymmetry 24 (2013) 217–222.
3. T. Ivšić, J. Novak, N. Došlić, and Z. Hameršak, "One catalyst for both enantiomers: uncovering the inversion of enantioselectivity in cinchona-mediated desymmetrization of glutaric meso-anhydrides", Tetrahedron 68 (2012) 8311–8317.
4. I. Dokli, I. Matanović, and Z. Hameršak, ″Sulfur Ylide Promoted Synthesis of N-Protected Aziridines: A Combined Experimental and Computational Approach″, Chem. Eur. J. 16 (2010) 11744-11752.
5. T. Ivšić, and Z. Hameršak,  "Inversion of enantioselectivity in quinine-mediated desymmetrization of glutaric meso-anhydrides", Tetrahedron: Asymmetry 20 (2009) 1095-1098.
6. I. Stipetić, M. Roje, and Z. Hameršak: “Highly Enantioselective Aziridination of N-Protected Imines: Comparison of the Phosphazene EtP₂ and Sodium Hydride as Bases”, Synlett (2008) 3149-3152.
7. Z. Hameršak, I. Stipetić, and A. Avdagić, “An Efficient Synthesis of (S)-3-Aminomethyl-5-methylhexanoic Acid (Pregabalin) via Quinine-Mediated Desymmetrization of Cyclic Anhydride”, Tetrahedron:  Asymmetry 18 (2007) 1481-1485.
8. Z. Hameršak, M. Roje, A. Avdagić, and V. Šunjić, “Quinine-Mediated Parallel Kinetic Resolution of Racemic Cyclic Anhydride: Stereoselective Synthesis, Relative and Absolute Configuration of Novel Alicyclic γ-Amino Acids”, Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 635–644.