U okviru ovog projekta pokušat ćemo onesposobiti mehanizam koji su koronavirusi razvili kako bi izbjegli antivirusni odgovor domaćina. Naš fokus će biti na posttranslacijskoj modifikaciji ADP-ribozilaciji koja ima važnu ulogu u antivirusnom odgovoru. Enzimi koji sudjeluju u procesu ADP-ribozilacije prenose ADP-ribozu na različite ciljne proteine što dovodi do aktivacije imunološkog sustava domaćina i inhibicije virusne replikacije. Svi koronavirusi sadrže evolucijski očuvanu proteinsku domenu zvanu makrodomena koja može ukloniti ADP-ribozu s modificiranih proteina i tako poništiti učinak antivirusne ADP-ribozilacije. Makrodomene koronavirusa ključne su za patogenezu virusa jer potiču replikaciju virusa i suzbijaju imunološki odgovor domaćina te su kao takve obećavajuća meta antivirusnih lijekova. Inhibicija koronavirusnih makrodomena pomoću malih molekula postala je novi terapeutski pristup u liječenju bolesti izazvane koronavirusom. Cilj ovog projekta je pronaći inhibitore specifične za makrodomene koronavirusa. U prvoj fazi istraživanja planiramo provesti virtualnu pretragu dostupnih biblioteka kemijskih spojeva (s naglaskom na one već odobrene od strane Agencije za hranu i lijekove) kako bismo odabrali potencijalne inhibitore. Zatim ćemo ispitati inhibitorni učinak odabranih spojeva metodama in vitro koristeći sposobnost koronavirusne makrodomene da hidrolizira različite ADP-ribozilirane supstrate. Na kraju će se kandidati koji pokažu najbolje rezultate podvrgnuti ispitivanju in vivo na modelu makrofaga i miša. Očekujemo da će rezultat našeg istraživanja biti spoj, ili nekoliko njih, s potencijalom da postanu lijek za bolest koju izazivaju koronavirusi. Ovim projektom uspostavit ćemo istraživačku platformu za otkrivanje i ispitivanje inhibitora koronavirusnih makrodomena koja će se sastojati od niza računalnih i eksperimentalnih metoda. Ova će se platforma zajedno s našim iskustvom moći aktivirati bilo kada u budućnosti ukoliko se ukaže potreba za pronalaskom novih ili poboljšanjem postojećih inhibitora koronavirusnih makrodomena.