Gubitak proteostaze temeljno je obilježje starenja i ključni pokretač neurodegeneracije. Lizosomi su primarni izvršitelji proteostaze, a njihov funkcionalni pad tijekom starenja dobro je dokumentiran, no molekularni mehanizmi ostaju nepotpuno razjašnjeni. Posttranslacijske modifikacije (PTM) — fosforilacija, ubikvitinacija i druge — snažan su, ali neistraženi regulatorni sloj lizosomalnih procesa, djelujući kao reverzibilne sklopke koje moduliraju aktivnost proteina neovisno o njihovoj količini. Koje PTM na lizosomalnim proteinima su funkcionalno relevantne i kako pokreću lizosomalnu disfunkciju i neurodegeneraciju ostaje nepoznato.Projekt LPM-AGE iskorištava jedinstveni kvantitativni skup podataka o lizosomalnim PTM dostupan na početku projekta — prvi resurs specifičan za ovaj odjeljak koji obuhvaća sve PTM, generiran u uvjetima dugovječnosti i starenja. Pretpostavlja se da PTM koje se mijenjaju u suprotnim smjerovima predstavljaju funkcionalne regulatore lizosomalnih procesa relevantnih za starenje, razlučive od nespecifičnih stresnih odgovora ili učinaka temeljenih na količini proteina.Projekt obuhvaća četiri cilja: bioinformatičku prioritizaciju PTM kandidata integrirajući veličinu učinka, smjer i kontekst signalnih putova; eksperimentalnu validaciju u staničnim modelima starenja proteomikom specifičnom za stanični odjeljak i ciljanom masenom spektrometrijom (PRM/SRM), s funkcionalnim mjerenjima dobivenim automatiziranom mikroskopijom; mehanističku disekciju radi razlikovanja uzročnih od korelativnih modifikacija; te ciljanu in vivo validaciju u mišjem mozgu kombinirajući ciljanu i prostornu proteomiku.Očekivani rezultati uključuju validirani skup lizosomalnih PTM regulatora s definiranim ulogama, javno pohranjene skupove podataka te kandidate s procijenjenim biomarkerskim potencijalom. Projekt uspostavlja okvir za PTM-razinu disekcije funkcije organela u raznim bolestima.