Promijenjeni metabolizam lipida povezan je s patogenezom nekoliko neurodegenerativnih bolesti. U ovom projektu ispitat ćemo hipotezu da je nakupljanje određenih vrsta lipida uključeno u ranjivost različitih moždanih regija te da je povezano s genotipom apolipoproteina E (APOE). Kako bismo to provjerili, koristit ćemo mišji model rijetke monogenske neurodegenerativne bolesti, Niemann-Pickove bolesti tipa C (NPC) – koja dijeli niz sličnosti s Alzheimerovom bolešću (AD) – te miševe s ugrađenim genima za apolipoprotein E3/E4 (ApoE3/E4-KI), koji nose alel ε3 ili ε4 gena APOE. APOE je glavni prijenosnik kolesterola u mozgu i najznačajniji genetski čimbenik rizika za Alzheimerovu bolest. U kontekstu NPC-a, ispitat ćemo hipotezu da mali mozak (cerebelum) – regija mozga najosjetljivija na ovu bolest – pokazuje specifičan lipidni profil koji potiče neurodegenerativne procese, za razliku od hipokampusa, koji je kod NPC-a pošteđen. U kontekstu Alzheimerove bolesti, pretpostavljamo da će se lipidni profili razlikovati ovisno o genotipu APOE (E4 u usporedbi s E3). Nadalje, pretpostavljamo da nakupljanje određenih vrsta lipida unutar endolizosomskog sustava uzrokuje povećanje ranih endosoma, što je jedno od najranijih patoloških obilježja i NPC-a i Alzheimerove bolesti.

U tu svrhu provest ćemo sljedeća istraživanja: 1. Karakterizacija lipidnih profila malog mozga i hipokampusa kod miševa divljeg tipa (wt), miševa s NPC bolešću te miševa s genotipom ApoE3/4; 2. Analiza lipidnog profila endolizosomskih vezikula u malom mozgu i hipokampusu miševa divljeg tipa i onih s NPC bolešću, kao i kod miševa s genotipom ApoE3/4; 3. Karakterizacija promijenjenog metabolizma proteina ApoE u mozgu miševa s NPC bolešću i onih s genotipom ApoE3/4. Ova istraživanja mogla bi pružiti nova saznanja o ulozi lipida u patogenezi Alzheimerove bolesti i NPC-a te, nadamo se, otvoriti put novim pristupima usmjerenima na lipide, bilo u svrhu prevencije ili liječenja ovih razornih bolesti. Predložena istraživanja provodit će se u suradnji između dr. Hecimović i dr. Potier, voditeljica istraživačkih skupina na Institutu Ruđer Bošković (IRB) (Zagreb, Hrvatska), odnosno na Institutu za mozak i kralježničnu moždinu (ICM – Hôpital de la Pitié-Salpêtrière) (Pariz, Francuska). Tim dr. Hecimović steći će znanja i tehničke vještine potrebne za analizu metabolizma APOE-a i profiliranje lipida. Tim dr. Potier pokrenut će istraživanja bolesti NPC te endolizosomske frakcionacije različitih dijelova mozga (hipokampusa, malog mozga i moždane kore).