Obećavajući potencijal primjene kaliksarena u farmakologij i biomedicini
Molekule DNA i RNA pogodne su mete za cijeli spektar farmakoloških pripravaka. Razvoj novih molekula koje, zahvaljujući svojim strukturnim i drugim osobitostima, mogu selektivno prepoznati segmente lanaca DNA ili RNA, odnosno vezati nukleotide, jako je važan za razvoj novih lijekova i dijagnostičkih alata. Multidisciplinaran tim znanstvenika Instituta Ruđer Bošković (IRB) i Sveučilišta u Parizu pokazao je kako neki kaliksareni, moćni molekularni receptori za metalne katione, mogu vezati nukleotide, ali i tvoriti komplekse s različitim nukleinskim kiselinama.
Ovi rezultati mogli bi biti izrazito važni za daljnja istraživanja u farmakologiji i biomedicini. Rad je objavljen u časopisu 'New Journal of Chemistry' te dodatno istaknut na naslovnici 15. broja (Vol 46, 2022) ovog časopisa.
Nukleinske kiseline, poznate kao molekule DNA i RNA, su u živim organizmima zadužene primarno za biosintezu proteina te pohranjivanje i prijenos genetskih informacija pa svaka, slučajna ili namjerna, kemijska modifikacija na njihovim molekulskim lancima može imati dalekosežne posljedice po biokemijsku ravnotežu unutar stanice. Upravo su zato male molekule, koje su sposobne prepoznati vezna mjesta unutar lanaca nukleinskih kiselina, te se na njih nekovalentno ili kovalentno vezati, izvrsni kandidati za nove lijekove.
Nukleotidi su gradivne jedinice DNA i RNA, no osim toga imaju i niz drugih funkcija u živim sustavima, te njihovo nekovalentno vezanje u umjetni receptor (kaliksaren) može utjecati na niz bioloških procesa.
Multidisciplinarni tim znanstvenika okupljen na projektu Hrvatske zaklade za znanost, bavi se istraživanjem interakcije nukleinskih kiselina s posebno dizajniranim kaliksarenskim derivatima koji su zbog svojih jedinstvenih strukturnih karakteristika, te fizikalno-kemijskih osobitosti, pogodni za njihovo prepoznavanje.
Kaliksareni su jedinstvene makrocikličke molekule čija struktura podsjeća na oblik pehara, pa su tako i dobili ime (grč. calix, pehar). Mali broj studija provedenih u proteklih dvadesetak godina je dokazao kako se kaliksareni mogu vezati na DNA, no vezanje nukleotida nije istraženo.
U novom radu znanstvenici su pokazali kako se specijalno dizajnirani kaliksarenski derivati vezuju na točno određena mjesta unutar molekule DNA ili RNA, te je demonstrirana izravna veza između detalja kemijske strukture određene kaliksarenske molekule te afiniteta prema DNA/RNA odnosno načina vezanja nukleotida.
''U sljedećoj fazi naših istraživanja iznimno je važno, metodama rendgenske strukturne analize na monokristalima, strukturno karakterizirati makromolekulske komplekse koji ovim vezivanjem nastaju, jer ćemo tako dobiti uvid u fizikalno kemijske specifičnosti vezivanja, kao i nedvojbeno identificirati vezna mjesta unutar polinukleotidnih lanaca.
Poznavanje takvih strukturnih detalja otvara vrata istraživanjima odnosa kemijske strukture i biološke aktivnosti, odnosno primjeni naših rezultata u farmakologiji i biomedicini. Dodatno, korišteni kaliksareni vežu i biogene metalne katione, te istraživanje trojnih kompleksa kaliksaren-metalni kation – DNA(ili nukleotid) može otkriti nove modele utjecaja na biomolekule i njihove funkcije'', zaključuje dr. sc. Aleksandar Višnjevac, jedan od autora i voditelj projekta Biomimetički 'funnel' i 'bowl' supramolekularni sustavi za selektivno prepoznavanje DNA/RNA (calixDNA) koji financira Hrvatska zaklada za znanost (IP_2020_02), a u sklopu kojega je ovo istraživanje i provedeno.
Projekt okuplja međunarodni tim od sedam znanstvenika i istraživača s IRB-a i Sveučilišta u Parizu. Cilj je istraživačkog tima, tijekom ovog četverogodišnjeg projekta dizajnirati, sintetizirati i istražiti konačni skup obećavajućih biološki aktivnih vezivača sposobnih za selektivno prepoznavanje definiranih strukturnih elemenata u lancima nukleinskih kiselina, a koje imaju jasan i neposredni aplikativni potencijal u dizajnu lijekova i istraživanju biosenzora.
