Prijeđite na glavni sadržaj

Rad znanstvenika IRB-a objavljen u časopisu Nature Communications

13.9.2013.

Znanstveni savjetnik Instituta Ruđer Bošković dr. Marijan Ahel koautor je upravo objavljenog znanstvenog rada “Visualisation of poly(ADP-ribose) bound to PARG reveals inherent balance between exo- and endo-glycohydrolase activities” u kojem je po prvi puta razriješena kristalna struktura PARG-a u kompleksu sa svojim supstratom te je predložen mehanizam koji objašnjava odnos između egzo- i endo-cijepanja molekula poli(ADP-riboze). Rad interdiciplinarnog tima znanstvenika pod vodstvom dr. Ivana Ahela i dr. Davida Leysa objavljen je u prestižnom časopisu Nature Communications (IF = 10.015). 

Poli-ADP-ribozilacija je reverzibilna post-translacijska modifikacija koja predstavlja jedan od ključnih kemijskih signala uključenih u regulaciju brojnih staničnih funkcija i održavanje stabilnosti genoma. Poli(ADP-riboza) (PAR) sintetizira se iz NAD uz pomoć enzima poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), dok njezinu razgradnju regulira enzim poli(ADP-riboza) glikohidrolaza (PARG). PARG je jedini poznati protein koji ima sposobnost enzimskog cijepanja poli-ADP-riboze, te njegovo pomanjkanje u stanicama dovodi do niza poremećaja u stanici koji mogu završiti i staničnom smrću.
 
Najnovija istraživanja su pokazala da je PARG prisutan u različitim tipovima stanica, uključujući bakterije, praživotinje i sisavce, pri čemu su strukturna istraživanja pokazala da je, usprkos znatnim razlikama između PARG-ova nižih i viših organizama, njihov glavni katalitički dio evolucijski vrlo dobro očuvan. Međutim, za potpuno razumijevanje strukturne osnove za prepoznavanje poli(ADP-riboze) te za dizajniranje visokospecifičnih inhibitora PARG-a koji bi mogli naći važnu terapijsku primjenu bilo je ključno odrediti strukturu PARG-a u kompleksu s PAR-om kao supstratom što je u ovom radu po prvi puta uspjelo. Time je omogućeno tumačenje relativne važnosti egzo- i endo-glikolitičkog cijepanja kao dvaju alternativnih mehanizama razgradnje PAR-a. Pokazano je da u svim tipovima stanica prevladava egzo-cijepanje pri čemu nastaje monomerna ADP-riboza. Međutim, u uvjetima visoke stanične koncentracije PAR-signala, koji se javlja kod ekstremnog stresa, može doći do pojačanog nastajanja slobodnih fragmenata PAR-a zbog endo-cijepanja i induciranja programirane stanične smrti (apoptoze).

Specifična uloga zagrebačkog dijela tima bila je analiza enzimskih produkata PARG-a primjenom tekućinske kromatografije ultravisoke djelotvornosti spregnute sa spektrometrijom masa (UPLC/Q-TOFMS) te dobiven izravan dokaz o relativnoj važnosti endo- i egzo-mehanizama kod enzimatske funkcije PARG-a.

Ovaj rad treći je u nizu vrhunskih publikacija koje su realizirane kroz ovu suradnju, a suradnja će biti nastavljena kroz upravo odbreni projekt “Protein ADP-ribosylation in a model prokaryote Streptomyces coelicolor and human” (voditelji I. Ahel i A. Mikoč) koji će biti realiziran u okviru programa Jedinstvo uz pomoć znanja.

Rad znanstvenika IRB-a objavljen u časopisu Nature Communications

Kontaktirajte nas

Ova stranica koristi kolačiće

neki od tih kolačića nužni su za ispravno funkcioniranje stranice, dok se drugi koriste za praćenje korištenja stranice radi poboljšanja korisničkog iskustva.

Za više informacija pogledajte naše uvjete korištenja.

  • Kolačići koji su nužni za ispravno funkcioniranje stranice. Moguće ih je onemogućiti u postavkama preglednika.