Ciljano djelovanje na BRAFV600E uz snagu HPC tehnologije

Mutacija BRAFV600E jedna je od klinički najznačajnijih onkogenih mutacija, prisutna u tumorima poput melanoma, karcinoma štitnjače i kolorektalnog karcinoma. Kako bismo je ciljano adresirali, dizajnirali smo novu seriju pirimidin–sulfonamidnih hibridnih molekula, inspiriranih već odobrenim BRAF inhibitorima (sorafenib, dabrafenib i vemurafenib).

Uz pomoć računarstva visokih performansi (HPC) proveli smo molekulsko prijanjanje i simulacije molekulske dinamike, kako bismo istražili interakciju spojeva s BRAFV600E proteinom u njegovoj αC-OUT/DFG-IN konformaciji. Ukupno 18 spojeva (B1–B18) je sintetizirano i karakterizirano spektroskopskim metodama.

Zatim smo procijenili:

• Inhibiciju kinaze BRAFV600E
• Antitumorsku aktivnost na HCT-116, A375, HT-29 i TPC-1 staničnim linijama

Ključni rezultati:

• B14 je pokazao snažnu citotoksičnost na HCT-116
• B8 je bio najdjelotvorniji na A375
• B18 je pokazao visoku inhibiciju u HT-29
• B3 je bio najaktivniji u TPC-1
• Sve četiri molekule pokazale su učinak usporediv sa sorafenibom
• B4 se istaknuo kao najpotentniji BRAFV600E inhibitor kinaze

Zašto je ovo važno:
Ovo istraživanje pokazuje kako superračunala ubrzavaju racionalni dizajn lijekova, pomažući pri identifikaciji terapijskih kandidata brže i učinkovitije.

Pročitajte rad: https://doi.org/10.1007/s10822-025-00690-5

Naslov: Pyrimidin-4-bromobenzenesulfonamide/-4-nitrobenzenesulfonamide hybrids as potential BRAFV600E inhibitors: experimental, computational and biological evaluations

Istraživanje je podržala Hrvatska zaklada za znanost (IP-2022-4658), a provedeno je uz pomoć superračunala Supek pri SRCE-u, Sveučilište u Zagrebu.