Mikrotubuli kao obrambeno sredstvo stanica raka jajnika protiv lijekova različitih mehanizama djelovanja
Istražujući mehanizme križne otpornosti stanica raka jajnika na lijekove koji se najčešće koriste u njegovoj terapiji, znanstvenici s Instituta Ruđer Bošković (IRB) predvođeni dr. sc. Anamarijom Brozović, u suradnji s kolegama sa Sveučilišta u Zagrebu, Beču, Mainzu i Stanfordu i iz Fidelte d.o.o.otkrili su da opetovano izlaganje stanica lijeku dovodi do povećanja količine tubulina, osnovne sastavnice mikrotubula. Tako stanice stječu ne samo otpornost prema lijeku kojem su bile izložene, već i križnu otpornosti na lijek drugačijeg mehanizma djelovanja. Rezultat toga je značajno smanjenje uspješnog odgovora bolesnica na primljenu kemoterapiju, točnije kombinaciju lijekova (u ovom slučaju karboplatine i paklitaksela).
Ovaj fenomen pokazan je na nivou nekoliko različitih vrsta linija stanica raka jajnika otpornih na karboplatinu i paklitaksel in vitro i ex vivo te na kliničkom nivou. Rezultati istraživanja objavljeni su u uglednom znanstvenom časopisu Cellular and Molecular Life Sciences (5-godišnji IF 8.7).
Rak jajnika, nazvan 'tihi ubojica' te 'bolest koja šapće' godišnje se dijagnosticira kod gotovo 240.000 žena diljem svijeta, a odgovoran je za više od 150.000 smrtnih slučajeva svake godine (prema procjenama Međunarodne agencije za istraživanje raka). Jedan je od najsmrtonosnijih vrsta raka u žena, često neprepoznatih simptoma koji rezultiraju kasnom dijagnostikom.
''Terapija bolesnica s rakom jajnika kombinacijom karboplatina/paklitaksel i dalje je najčešći način liječenja najučestalijeg tipa raka jajnika odnosno seroznog raka jajnika visokog stupnja. Usprkos dobrom prvotnom odgovoru na terapiju, bolesnice razviju otpornost na istu već unutar nekoliko mjeseci. Jedan od mogućih farmakogenetskih bijega korištenih u predikciji odgovora oboljelih na terapiju, tubulin beta III pokazao se nedovoljno učinkovitim. U ovom radu opisali smo zašto je potrebno pratiti ekspresiju ne samo tubulina beta III već i ukupnog tubulina beta,'' objašnjava dr. Anamaria Brozović.
U svrhu razumijevanja jednog od najvećih problema uspješne terapije raka, otpornosti stanica raka na terapiju, znanstvenici iz Laboratorija za staničnu biologiju i prijenos signala Margareta Pernar Kovač, dr. sc. Vanja Tadić i dr. sc. Juran Kralj, pod vodstvom dr. sc. Anamarije Brozović, zajedno s kolegama iz Zagreba, Beča, Mainza i Stanforda proveli su istraživanje kako bi pokušali shvatiti zašto stanice raka jajnika otporne na jedan citostatik postaju križno otporne na citostatik posve drugačijeg mehanizma djelovanja.
U tu svrhu proučavajući poznate, moguće mehanizme otpornosti stanica raka jajnika na karboplatinu koje su postale križno otporne na paklitaksel, uočeno je da karboplatina povećava ekspresiju tubulina i da ta povećana razina tubulina, točnije tubulina beta III, sudjeluje u križnoj otpornosti stanica na paklitaksel. Međutim, mi smo prvi puta pokazali da tubulin sudjeluje i u otpornosti stanica na karboplatinu na način da sudjeluje u prijenosu proteina DNA popravka iz citoplazme u jezgru i najvjerojatnije u transportu vezikula koje stanica koristi u detoksifikaciji. Iako su ove funkcije tubulina poznate nitko ih još do sada nije opisao u kontekstu otpornosti stanica na karboplatinu niti pokazao značenje istog u kontekstu otpornosti i križne otpornosti na kemoterapeutike različita mehanizma djelovanja.
Naime, pokazano je da isto funkcionira i vice versa, odnosno u stanicama koje su otporne na paklitaksel a pokazuju križnu otpornost na karboplatinu. Isto tako, opisano je i zbog čega neke stanice raka jajnika usprkos razvijenoj otpornosti na karboplatinu ne stječu križnu otpornost na paklitaksel. Nadalje, značaj ovog rada leži i u činjenici da je prvi puta pokazano kako je za predviđanje odgovora bolesnica na terapiju potrebno mjeriti ne samo ekspresiju tubulina beta III već i ukupan tubulin beta.
Dugogodišnja istraživanja molekularnih mehanizama otpornosti stanica na kemoterapiju raka pokazala su njihovu složenost i isprepletenost. Grupa Brozović istražuje signalne puteve uključene u odgovor stanica na kemoterapiju nastojeći odrediti ciljne molekule buduće, uspješnije terapije.
Ovaj rad je nastao kao rezultat zajedničkog rada HrZZ-a doktorandice Margarete Pernar Kovač i poslijedoktorandice dr. sc. Vanje Tadić.
Povrh toga, rad je dio doktorske disertacije Margarete Pernar Kovač, mag. biol. mol. te je ujedno posljednji u nizu radova proizišlih iz gore navedenog projekta tijekom ove godine; Br J Cancer. 2023 Mar;128(7):1344-1359 i Biomed Pharmacother 2023 Oct;166:115349.
Rezultati rada grupe Brozović će biti prezentirani u sklopu međunarodne konferencije 8th Cancer World Congress koja će se održati 29.-31. svibnja 2024. god. u Dubrovniku na koju je dr. sc. Anamaria Brozović pozvana da sudjeluje kao domaćin organizator.