Rak jajnika (OC) je najsmrtonosnija ginekološka maligna bolest, s ~325.000 novih slučajeva i ~207.000 smrtnih slučajeva godišnje. Najčešći i najmaligniji podtip je serozni rak jajnika visokog gradusa (HGSOC), koji primarno nastaje iz sekretornog epitela jajovoda (FT) i često se otkriva prekasno kada su prognoza i ishod liječenja loši. Ljudski mikrobiom je zajednica trilijuna mikroorganizama koji nastanjuju naše tijelo, a njihova simbioza s organizmom ključna je za održavanje zdravlja i homeostaze. Disbioza može imati različite negativne učinke, uključujući karcinogenezu. Odnos između sastava mikrobioma i OC još nije u potpunosti razjašnjen, posebno ne na razini intratumorskog mikrobioma (onkobioma). Međutim, pokazano je da disbioza crijevnog mikrobioma kod miševa može potaknuti progresiju OC aktiviranjem signalnog puta Hedgehog (HH). Pokazali smo u prijašnjim istraživanjima da je ekspresija transkripcijskih faktora (TF) GLI, glavnih efektora signalnog puta HH, značajno smanjena u tkivu HGSOC. Osim toga, otkrili smo da su neki geni povezani s urođenim imunitetom, poput S100A9, KRT16 i KRT17, ciljni geni TF GLI. Budući da je dobro poznato da urođeni imunitet igra ključnu ulogu u zaštiti domaćina od patogena poput bakterija, pretpostavljamo da onkobiom, smanjenjem aktivnosti signalnog puta HH, slabi urođeni imunitet i time pojačava razvoj HGSOC u njegovoj ranoj fazi.

Cilj ovog projekta je detaljno istražiti interakcije između onkobioma i signalnog puta HH u HGSOC. U svježim uzorcima tkiva HGSOC i zdravih jajovoda (FT) bakterijski sastav (bakteriom) bit će određen sekvenciranjem cijelog gena za 16S rRNA, ljudski i bakterijski transkriptom (određen dvostrukim RNA-sekvenciranjem) pokazat će koji su bakterijski geni eksprimirani, a koji ljudski geni mogu biti promijenjeni zbog infekcije, dok će metabolomika pokazati koji bakterijski metaboliti mogu uzrokovati malignu transformaciju stanica FT-a. Također će se uzorkovati stolica i bris vagine kako bi se potvrdila prisutnost bakterija, što također može rasvijetliti os crijevo-FT ili dovesti do razvoja neinvazivnih dijagnostičkih testova. Neovisni skup arhivskih tkiva HGSOC bit će korišten za daljnju potvrdu prisutnosti bakterija i proteinskih razina gena na koje utječu te bakterije, što bi također moglo dovesti do razvoja prognostičkih biomarkera. Konačno, ko-kultivirat ćemo zdrave stanične linije FT-a s bakterijama i modulirati signalni put HH kako bismo razjasnili molekularne mehanizme i biološke učinke. Povezanost između onkobioma, signalnog puta HH i HGSOC otvara nove mogućnosti za prevenciju, rano otkrivanje, stratifikaciju pacijenata i strategije liječenja.