Kolorektalni karcinom (CRC) snažno je povezan s pretilošću i šećernom bolešću tipa 2 (T2D), no mehanističke veze između metaboličke disregulacije, imunološkog remodeliranja i progresije tumora još uvijek nisu dovoljno razjašnjene.

Agonisti receptora za glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1RA), koji se široko koriste u liječenju pretilosti i T2D, povezani su sa smanjenom incidencijom karcinoma povezanih s pretilošću, uključujući CRC, ali temeljni mehanizmi ostaju nepoznati. Cilj ovog projekta je razjasniti imunometaboličke interakcije između pretilosti, dijabetesa, GLP-1 signalizacije i kolorektalne karcinogeneze. Koristit ćemo inducibilni mišji model s kolonski specifičnim APC/KRAS mutacijama u kombinaciji s pretilošću i inzulinskom rezistencijom induciranom visokomasnom prehranom, uz farmakološku primjenu GLP-1RA, što će omogućiti razlikovanje sistemskih metaboličkih učinaka od tumorskih imunoloških promjena.

Imunološko profiliranje provodit će se u tumorskom tkivu i ključnim metaboličkim organima (crijevo, visceralno masno tkivo, slezena, mezenterični limfni čvorovi, jetra) korištenjem protočne citometrije i multipleksne imunofluorescencije, s fokusom na urođene i adaptivne imunološke populacije, uključujući NK stanice, ?? T stanice, mijeloidne stanice te B i T limfocite. Intrinzični tumorski signalni putevi (Wnt/ß-katenin, MAPK, PI3K/AKT/mTOR, AMPK, STAT3) analizirat će se na razini proteina kako bi se procijenila metabolička i onkogena modulacija.

Translacijska validacija provest će se na humanim FFPE uzorcima CRC-a s kliničkim podacima o metaboličkom statusu i terapiji GLP-1, uz primjenu prostorne imunološke analize i mutacijskog profiliranja. Integracijom modela metaboličkih bolesti, genetskih modela karcinoma, imunološkog profiliranja i farmakološke intervencije, ovaj projekt adresira ključni jaz u istraživanju CRC-a te može pružiti mehanističke uvide s potencijalnim preventivnim i terapijskim implikacijama.