Prijeđite na glavni sadržaj

TollTreatTum - Toll-like receptor 3 u razvoju i liječenju tumora glave i vrata: uloga endogenih liganada

Glavni istraživač

Kategorija
Projekti Hrvatske zaklade za znanost
Iznos financiranja
998500,00
HRK
Datum početka
1.1.2021.
Datum završetka
31.12.2024.
Status
Aktivan

Zavod za molekularnu medicinu

Toll-like receptori (TLR) su transmembranski proteini uključeni u pokretanje imunološkog odgovora, a razlikuju se prema ligandima koje vežu i smještaju u stanici. TLR mogu biti izraženi i na stanicama tumora gdje njihova uloga još nije do kraja razjašnjena. Aktivacija TLR3 pokreće se putem dsRNA podrijetlom od virusa ili sintetskim analogom (poly(I:C) ili poly(A:U)). TLR3 ima dvojnu ulogu u tumorima; njegovom aktivacijom pokreće se apoptoza, ali i preživljenje, proliferacija i progresija stanica tumora. U ovom ćemo projektu istraživati ulogu TLR3 u preživljenju i progresiji tumora s posebnim naglaskom na ulogu njegovih endogenih liganada. Ovi ligandi nastaju od nekrotičnih stanica tumora te mogu potaknuti progresiju raka. Istraživanja ćemo provoditi na nekoliko modela: a) reporterskoj liniji stanica za istraživanje TLR3 (HEK-Blue) gdje ćemo ispitivati hipotezu postojanja endogenih liganada za TLR3 dobivenih in vitro i in vivo iz nekrotičnog tkiva i stanica tumora, b) linijama stanica tumora glave i vrata stabilno transfeciranim sa shRNA za TLR3 u kojima ćemo provjeravati jesu li rezultati ovisni o TLR3 i c) uzorcima tkiva izoliranih iz oboljelih od tumora glave i vrata koje ćemo ili obilježavati protutijelima na TLR3, CD133, aldehid-dehidrogenazu (ALDH) i endogene ligande ili ćemo u njima analizirati izražaj gena važnih za tumorigenezu. In vitro ćemo endogene ligande dobiti izazivanjem stresa u stanicama dokidanjem seruma, zračenjem, hipoksijom i oksidacijskim stresom, a in vivo, aspiracijom iz tkiva tumora miša ili oboljelih od tumora glave i vrata. Drugi pristup uključivat će istraživanje uloge TLR3 i njegovih endogenih liganada u razvoju i samo-obnavljanju matičnih stanica tumora (CSC). U CSC odredit ćemo ulogu TLR3 u stvaranju tumorosfera, induciranju gena uključenih u očuvanje svojstava matičnih stanica („stemness“), aktivnosti ALDH i otpuštanju endogenih liganada u mikrookoliš. Proteomskim ćemo pristupom tražiti nove markere CSC te ih provjeriti i u tkivu tumora. Na kraju, pokušat ćemo razviti novu terapiju usmjerenu na CSC. Ove stanice pokazuju rezistenciju spram klasične terapije te mogu uzrokovati rekurenciju stoga je ciljanje ovih stanica razumna strategija u razvoju novih oblika terapija raka. Naš pristup uključivat će tretman s poly(I:C) i farmakološkim inhibitorima endogenih liganada u kombinaciji s ozračivanjem protonima ili γ-zrakama. Agonisti TLR3 već se istražuju kao potencijalni novi adjuvansi i pokretači apoptoze u liječenju tumora, sami ili u kombinaciji s drugim terapijama. Ovaj projekt fokusirat će se na donošenje novih spoznaja o štetnoj ulozi TLR3 u tumorima te je od iznimne važnosti rasvijetliti je prije uvođenja agonista TLR3 u kliničku praksu sa svrhom liječenja. Nadalje, rezultati proizašli iz naših istraživanja ovim novim pristupom liječenju tumora mogli bi doprinijeti razvoju inovativnih protutumorskih terapija.

Ova stranica koristi kolačiće

neki od tih kolačića nužni su za ispravno funkcioniranje stranice, dok se drugi koriste za praćenje korištenja stranice radi poboljšanja korisničkog iskustva.

Za više informacija pogledajte naše uvjete korištenja.

  • Kolačići koji su nužni za ispravno funkcioniranje stranice. Moguće ih je onemogućiti u postavkama preglednika.