Prijeđite na glavni sadržaj
Istraživanje interakcija proteina Keap1 u cilju otkrivanja novih terapijskih strategija

Struktura proteina Keap1 predviđena pomoću AlphaFold3 servera

Kategorija
Projekti Hrvatske zaklade za znanost
Iznos financiranja
199.985,00
EUR
Datum početka
5.12.2025.
Datum završetka
4.12.2028.
Status
Aktivan
Više informacija

Glavni istraživač

Protein Keap1 primarno djeluje kao represor proteina Nrf2, služeći kao ključna komponenta signalnog puta Keap1-Nrf2, koji je glavni regulator staničnog odgovora na oksidativni i elektrofilni stres. Aktivacija Nrf2 štiti normalne stanice od različitih toksičnih agensa i bolesti, dok je prekomjerna aktivacija Nrf2 povezana s razvojem raka i rezistencijom na kemoterapiju i radioterapiju, što čini Keap1 privlačnom metom za prevenciju i liječenje bolesti i stanja povezanih s oksidativnim stresom. Osim što štiti tumorske stanice od oksidativnog oštećenja, dugotrajna aktivacija Nrf2 također znatno utječe na pokretljivost stanica i metastaze, potičući migraciju i invaziju stanica. U ovom projektu ciljamo istražiti ulogu interakcija između Keap1 i proteina DPP III i aktina, koji su pod određenim uvjetima povezani s razvojem raka i tumorskim metastazama. Oba proteina interagiraju s Kelch domenom proteina Keap1. Konkretno, istraživanja na staničnim linijama raka pluća i dojke sugeriraju da prekomjerno eksprimiran protein DPP III kompetira s Nrf2 za vezanje na Keap1, potičući njegovu translokaciju u jezgru te ekspresiju gena koji kodiraju antioksidativne enzime. Stoga je naš cilj identificirati molekulu koja bi mogla inhibirati moonlighting aktivnost DPP III u signalnom putu Keap1-Nrf2 i tako neposredno pojačati interakciju između Keap1 i Nrf2, utišavajući Nrf2-ovisnu ekspresiju gena u stanicama raka. Keap1 direktnim vezanjem na aktin, sudjeluje u regulaciji dinamike i funkcije citoskeleta. Narušavanje aktinskih filamenata može poremetiti interakciju Nrf2-Keap1, potičući aktivaciju Nrf2. Istraživanje interakcije Keap1-aktin može rasvijetliti potencijalnu ulogu Keap1 u dinamici aktinskog citoskeleta i migraciji stanica, pružajući uvid u nove terapijske strategije za bolesti povezane s oksidativnim stresom.

Laboratorij za biokemiju proteina i molekulsko modeliranje