Nedavni neuspjesi kliničkih istraživanja inhibitora gamma-sekretaze u liječenju Alzheimerove bolesti (AB) su preusmjerili fokus ovih istraživanja na proteazu BACE1 kao ključnu terapeutsku molekulu protiv AB. Međutim, kompleksni fenotip koji je detektiran u BACE1-null miševa kao i brojni novootkriveni supstrati proteaze BACE1 su ukazali da bi inhibicija enzima BACE1 mogla uzrokovati neželjene nuspojave. Stoga je nužno detaljno ispitati mehanizam cijepanja enzimom BACE1 i ulogu njegovih supstrata. Cilj ovog projekta je ispitati proteolitičku razgradnju i distribuciju dva ključna supstrata BACE1, proteina seizure 6 (SEz6) i proteina seizure 6-like (Sez6L), u transgeničnom mišjem modelu AB. U skladu s nedavno otrkivenim nakupljanjem BACE1 u mozgovima Alzheimer pacijenata i u mozgovima mišjih modela AB pretpostavljamo da nakupljanje BACE1 u presinaptičkim završecima i povećano cijepanje njegovih supstrata u sinapsama, kao i proteina APP, može doprinijeti disfunkciji sinapsi, poremećaju učenja i pamćenja, neurodegeneraciji i patogenezi Alzheimerove bolesti.

B-sekretaza (BACE1)  ima ključnu ulogu u patogenezi Alzheimerove bolesti (AB). Ovaj enzim katalizira prvi korak proteolitičke razgradnje proteina APP odgovoran za stvaranje peptide Abeta koji se nakuplja u mozgovima Alzheimer pacijenata. U poslijednjih nekoliko godina proteaza BACE1 je postala ključna terapeutska molekula za razvoj liječenja protiv AB, a sinteza inhibitora enzima BACE1 se značajno intezivirala. Interesantno je da rijetka nasljedna bolest Niemann-Pick tipa C (NPC) pokazuje niz sličnosti s AB. Naša istraživanja se nedavno pokazala da je cijepanje proteina APP enzimom BACE1 u stanicama NPC1 u odnosu na stanice wt značajno povišeno. U skladu s ovim i prethodno utvrđenim sličnostima između AB i bolesti NPC, cilj ovog projekta je ispitati ulogu proteaze BACE1 u patogenezi bolesti NPC i je li BACE1 može predstavljati novu ciljnu molekulu za liječenje/usporavanje progresije bolesti NPC. 

Cilj ovog projekta je utvrditi molekularni mehanizam neurodegeneracije u rijetkoj bolesti Niemann-Pick tipa C (NPC). Ispitat ćemo ulogu proteaze BACE1, ključnog enzima u razvoju Alzheimerove bolesti (AB), u patogenezi bolesti NPC te može li BACE1 predstavljati novu ciljnu molekulu za tretiranje/ublažavanje bolesti NPC.

Cilj ovog projekta je utvrditi ulogu Tff3 proteina u jetri/mozgu koristeći Tff3 -/- mišji soj i modelirajući diabetes tipa 1 i tipa 2. Korelirati ćemo učinak nedostatka Tff3 na jetru kao glavni metabolički organ i mozak (hippocampus/cortex), te pratiti specifične pokazatelje neurodegeneracije i stresa endoplazmatskog retikuluma. Koristeći novu tehnologiju (XFe96 Extracellular Flux Analyzer) utvrdit ćemo učinak Tff3 na mitohondrijsku respiraciju i glikolizu u živućim primarnim hepatocitima. Ovakav sistemski pristup pridonijeti će razumijevanju zajedničkih procesa koji se odvijaju u osnovi obje bolesti (dijabetesa i neurodegeneracije), te potencijalno ukazati na nove terapijske mete.

Marie Curie Actions - Intra-European Fellowship for Career Development (IEF)

FP7-PEOPLE-2013-IEF

Koristeći stanični model lizosomalne bolesti NPC cilj ovog projekta je ispitati ulogu lizosoma i njihove disfunkcije na nakupljanje peptida amiloid-beta (Abeta) i alfa-sinukleina (a-syn), dva ključna proteina u patogenezi  Alzheimerove, odnosno Parkinsonove bolesti.

Cilj ovog projekta je razjasniti mehanizam kojim kolesterol utječe na metabolizam proteina APP i BACE1 - dva ključna proteina u patogenezi Alzheimerove bolesti. Kombinacijom biokemijskih, molekularno bioloških i stanično bioloških pristupa, istražili smo hipotezu da povećana razina kolesterola uzrokovana nefunkcionalnošću proteina NPC1 doprinosi nakupljanju peptida Ab.

Cilj ovog projekta je ispitati je li kolesterol modulira proteolitičku razgradnju i drugih članove obitelji proteina APP, proteine APLP1 i APLP2. Osim toga, ispitat ćemo je li učinak kolesterola na metabolizam proteina APP posredovan djelovanjem proteina APLP1/2 na proteolitičku razgradnju i/ili na unutarstanični transport proteina APP.

Nedavna istraživanja ukazuju na ulogu kolesterola u nastanku Alzheimerove bolesti (AB). Cilj ovog projekta je utvrditi mehanizam djelovanja kolesterola na metabolizam proteina APP, stvaranje peptida Aβ i nastanak Alzheimerove bolesti. Pretpostavljamo da regulacijom transporta membrana i proteina u endosomalnom putu kolesterol regulira proteolitičku razgradnju proteina APP i stvaranje peptida Aβ.