Demencija predstavlja sindrom globalnog i progresivnog propadanja kognitivnih sposobnosti, koji obično pogađa starije osobe. Kako se tijek demencije za sada ne može zaustaviti te s obzirom na ubrzano starenje stanovništva i produljenje životnog vijeka, u skoroj budućnosti demencija će postati jedan od vodećih globalnih problema. Neurosteroidi poput dehidroepiandrosterona (DHEA) i njegovog sulfata (DHEAS), kao i neurotrofini poput moždanog neurotrofnog čimbenika (BDNF), uključeni su u brojne važne funkcije mozga poput neuralne plastičnosti, učenja, pamćenja i ponašanja te pokazuju potencijal u prevenciji i liječenju demencija. Cilj projekta je istražiti neuroprotektivni potencijal i mehanizme djelovanja DHEA(S) i BDNF u demenciji, kombinacijom staničnih, animalnih i istraživanja na ispitanicima. Stanični i molekularni mehanizmi protektivnog djelovanja DHEA(S) i BDNF s posebnim naglaskom na ulogu PI3K signalnog puta istražiti će u primarnoj kulturi neurona C57BL/6 miša tretiranoj Aß-oligomerima kao in vitro modelu Alzheimerove bolesti (AB). Transgeničnim animalnim modelom AB (3xTg-AD miševi), istražiti će se mehanizmi protektivnog djelovanja DHEA(S), s fokusom na promjene BDNF-a i PI3K signalnog puta, in vivo testiranjem kognitivnih funkcija testovima ponašanja te ex vivo analizom patohistoloških, neurokemijskih i strukturnih promjena u tkivu i prerezima mozga, kao i metabolomskog profila u plazmi miševa. U ispitanika sa demencijama i blagim spoznajnim poremećajem (MCI), istražiti će se genetski (BDNF i SULT2A polimorfizmi) i epigenetski (DNA metilacija BDNF promotora) čimbenici uključeni u ekspresiju i regulaciju BDNF i DHEA(S) te povezanost njihove koncentracije u plazmi sa simptomima demencije. Dobiveni rezultati trebali bi pridonijeti boljem razumijevanju složene patofiziologije demencija, razvoju lako dostupnih biokemijskih, metabolomskih i (epi)genetičkih biomarkera u svrhu ranog otkrivanja i praćenja bolesti te novih pristupa u prevenciji i liječenju demencija.

Napredak u razumijevanju glikanskih funkcija i struktura može ponuditi nove biomarkere PTSP-a. Rezultati GWAS studija kombiniranih s metodama visoke djelotvornosti, kao što su analize fluorescentno obilježenih glikana, pokazali su da su geni B3GAT1, SLC9A9, MGA5, FUT8, FUT3/FUT6 i HNF1A povezani s glikozilacijom u zdravih osoba iz Hrvatske. Određivanje plazmatskih i IgG N-glikana u PTSP-u, dodatno korigiranih za mogući genetski i epigenetski utjecaj, poboljšat će naše razumijevanje biološke osnove PTSP-a. Cilj predloženog projekta je istražiti povezanost između genetskih, epigenetskih i glikomskih mehanizama odgovornih za otpornost ili ranjivost na razvoj PTSP-a nakon izlaganja traumatskom iskustvu/iskustvima.

Znanstveni program

Stresom izazvani poremećaji (akutni stresni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj), ovisnosti (alkoholizam), agresivno/suicidalno ponašanje, poremećaji hranjenja i deficit pažnje i hiperaktivni poremećaj su česti, multifaktorijalni i poligenski psihijatrijski poremećaji. Oni izazivaju značajnu patnju bolesnika i njihovih obitelji i opterećuju troškovima cijelo društvo. Molekularna podloga tih poremećaja uključuje promjene neurotransmitorskih (prvenstveno serotonina - 5-HT, noradrenalina, dopamina) i neuroendokrinih sustava i funkcionalne polimorfizme gena koji kontroliraju aktivnost pripadajućih proteina.

Serotoninski i kateholaminski (dopaminski i noradrenalinski) neurotransmitorski sustavi reguliraju fiziološke funkcije u organizmu, a povezuju se i s etiologijom složenih, poligenetskih neuropsihijatrijskih poremećaja kao što su Alzheimerova bolest (AD), frontotemporalna demencija, shizofrenija i depresija. Etiološka i psihobiološka podloga neuropsihijatrijskih poremećaja nije u potpunosti jasna, a mogla bi biti posljedica međusobnog djelovanja genetskih čimbenika, specifičnih proteina i utjecaja okoline. 

Svrha istraživanja jest unaprijediti spoznaje o mehanizmima djelovanja neuropsihofarmaka, posebice tijekom njihove kronične primjene, te primjene u uvjetima stresa. Poseban naglasak stavljen je na istraživanje benzodiazepina i antidepresiva, koji se koriste u liječenju anksioznosti, nesanice i depresije, a koji u mozgu djeluju putem GABAergičnog i serotoninskog sustava. Stoga u okviru projekta pratimo promjene u ekspresiji i funkciji GABA-A receptorain vitronakon dugotrajnog izlaganja benzodiazepinima koje može izazivati pojavu tolerancije i ovisnosti. Na eksperimentalnim životinjama također se istražuju interakcije između učinaka stresa i djelovanja benzodiazepina i antidepresiva, prvenstveno na osjetljivost prema konvulzivima, te uloga serotoninskog sustava u kontroli moždane podražljivosti.